The Journal of Clinical Investigation（臨床研究雜志）發(fā)表朱景寧、王建軍課題組關(guān)于帕金森病和深部腦刺激機(jī)制的重要研究成果
我校生命科學(xué)學(xué)院、醫(yī)藥生物技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和腦科學(xué)研究院朱景寧教授、王建軍教授團(tuán)隊(duì)對組胺和中樞組胺能神經(jīng)系統(tǒng)（central histaminergic nervous system）在帕金森病（Parkinson’s disease）和深部腦刺激（deep brain stimulation）改善帕金森病運(yùn)動障礙的作用和機(jī)制研究中取得重要進(jìn)展，研究成果以“Regularizing firing patterns of rat subthalamic neurons ameliorates parkinsonian motor deficits”為題于2018年10月29日在經(jīng)典的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一流期刊、NI指數(shù)刊物The Journal of Clinical Investigation?（JCI?）上正式在線發(fā)表（https://www.jci.org/articles/view/99986）?，并將?于?2018年?12??月期刊載。同期JCI還將為該工作專門配發(fā)特約評論“Histamine and deep brain stimulation: the pharmacology of regularizing a brain”（https://www.jci.org/articles/view/124777），其出版的當(dāng)月文摘JCI This Month?將為這一工作做出重點(diǎn)推薦。?
帕金森病是一種常見和嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病，由支配基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路的多巴胺能神經(jīng)元退變所致。其臨床癥狀主要表現(xiàn)為運(yùn)動障礙，包括運(yùn)動發(fā)起困難、肌肉僵直和靜止性震顫等。底丘腦核（subthalamic nucleus）是基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路中唯一的興奮性谷氨酸能核團(tuán)，不僅是經(jīng)典間接通路（indirect pathway）中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，而且與大腦皮層之間構(gòu)成超直接通路（hyperdirect pathway），甚至被認(rèn)為是驅(qū)動整個基底神經(jīng)節(jié)活動的起搏器（pacemaker）。底丘腦核由于其在基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路功能中的重要地位而成為臨床神經(jīng)外科深部腦刺激治療帕金森病的首選靶區(qū)之一。盡管深部腦刺激底丘腦核可顯著改善帕金森病運(yùn)動障礙，其有效性已得到廣泛認(rèn)同，但其發(fā)揮效應(yīng)的神經(jīng)機(jī)制至今不明。?
朱景寧、王建軍課題組的該項(xiàng)研究揭示了底丘腦核神經(jīng)元的放電模式（firing pattern）比放電頻率（firing rate）對運(yùn)動控制更加重要。已經(jīng)知道，帕金森病患者和各類帕金森病模型動物均表現(xiàn)出底丘腦核神經(jīng)元放電頻率的升高和放電模式的紊亂。該課題組的工作揭示，底丘腦核接受源自下丘腦結(jié)節(jié)乳頭體核的中樞組胺能神經(jīng)系統(tǒng)的直接神經(jīng)投射，且帕金森病模型大鼠底丘腦核中的組胺水平隨多巴胺水平的下降而逐步升高（圖1）。值得注意的是，組胺不僅興奮底丘腦核神經(jīng)元（即增加其放電頻率），更重要的是可以使其放電模式規(guī)則化。因此，與高鉀興奮底丘腦核神經(jīng)元加劇帕金森病運(yùn)動障礙相反，組胺卻顯著改善帕金森病運(yùn)動障礙（圖1），從而提示組胺的改善效應(yīng)是由其規(guī)則化了底丘腦核神經(jīng)元的放電模式而非增加放電頻率所致。并且，該課題組的進(jìn)一步工作揭示了這一效應(yīng)由突觸后組胺H2受體及其耦聯(lián)的HCN2通道所介導(dǎo)。?
在此基礎(chǔ)之上，該課題組發(fā)現(xiàn)深部腦刺激底丘腦核在改善帕金森病模型大鼠運(yùn)動障礙的同時，不僅顯著增加底丘腦核中組胺的釋放，而且規(guī)則化底丘腦核神經(jīng)元紊亂的放電模式；而下調(diào)底丘腦核中HCN2通道的表達(dá)則顯著削弱深部腦刺激底丘腦核對運(yùn)動障礙的改善效應(yīng)，并減弱深部腦刺激對底丘腦核神經(jīng)元紊亂放電模式的規(guī)則化和對β振蕩的改善（圖2）。這一研究揭示了內(nèi)源性組胺和中樞組胺能神經(jīng)系統(tǒng)對于底丘腦核神經(jīng)元放電模式的規(guī)則化和基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路正常運(yùn)動功能的維持是不可或缺的，帕金森病患者腦中組胺水平的升高，很可能是中樞組胺能神經(jīng)系統(tǒng)對神經(jīng)元活動紊亂了的基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路的一種功能性代償。?
該研究成果不僅有助于深入理解基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路和帕金森病發(fā)生和發(fā)展的神經(jīng)機(jī)制，而且將為臨床發(fā)展治療帕金森病的新藥物、新靶點(diǎn)和深部腦刺激新策略提供新的視角。?
生命科學(xué)學(xué)院莊乾興副研究員、李光英博士研究生和李斌副研究員為該論文的共同第一作者，張長征博士、張瀟洋助理研究員、奚康碩士研究生和李紅召高級工程師參與了該項(xiàng)研究。該工作受到國家自然科學(xué)基金、國家自然科學(xué)基金與香港研究資助局聯(lián)合科研基金項(xiàng)目、教育部博士點(diǎn)基金與香港研究資助局研究用途補(bǔ)助金合作項(xiàng)目、新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持項(xiàng)目、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)和江蘇省自然科學(xué)基金的資助。
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