生命科學(xué)院譚仁祥和戈惠明團(tuán)隊在天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)和生物合成領(lǐng)域取得新進(jìn)展
天然產(chǎn)物是新藥研發(fā)的重要資源，但是由于研究方法的趨同，已知天然產(chǎn)物經(jīng)常被重復(fù)分離，新活性天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)效率非常低，大大阻礙了藥物研發(fā)的進(jìn)度。隨著近年基因測序和生物信息學(xué)分析技術(shù)的飛躍發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)真菌基因組中蘊(yùn)藏了大量的天然產(chǎn)物生物合成基因簇，且數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于目前已分離到的天然產(chǎn)物。因此，通過對真菌基因組大數(shù)據(jù)的分析，挖掘出真菌天然產(chǎn)物的合成潛能，有望實(shí)現(xiàn)新型天然產(chǎn)物的高效發(fā)現(xiàn)。
近日，南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、醫(yī)藥生物技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的譚仁祥和戈惠明教授研究團(tuán)隊在使用基因組數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)活性天然產(chǎn)物和生物合成研究中取得重要進(jìn)展，相關(guān)成果“Genome Mining and Comparative Biosynthesis of Meroterpenoids from Two Phylogenetically Distinct Fungi”2018年6月在線發(fā)表于Angewandate Chemie International Edition，論文鏈接為http://dx.doi.org/10.1002/anie.201804317。博士生張璇是該論文的第一作者，譚仁祥教授和戈惠明教授是該論文的共同通訊作者。
研究表明，真菌的聚酮雜萜是一類結(jié)構(gòu)復(fù)雜、活性顯著的天然產(chǎn)物，這類化合物在生物合成上的特點(diǎn)是編碼聚酮合成酶和萜類合成酶的基因在物理距離上非常相近，往往聚集成簇（基因簇）。利用此特點(diǎn)，研究組從兩株真菌Arthrinium sp. NF2194和Nectria sp. Z14-w中分析并鑒定出兩個高度同源的雜萜生物合成基因簇（atn和ntn）（圖-1A）。為獲得這兩個基因簇所編碼的天然產(chǎn)物，他們利用RT-PCR對不同培養(yǎng)基發(fā)酵下兩基因簇的表達(dá)量進(jìn)行分析，選擇表達(dá)量最高的條件進(jìn)行大規(guī)模發(fā)酵，最終分離鑒定10個雜萜分子（圖-1B），其中名為arthripenoid C的化合物具有較強(qiáng)的免疫抑制活性。
此外，通過對基因簇合成基因的分析，綜合分子生物學(xué)、生物化學(xué)和有機(jī)化學(xué)等多學(xué)科的研究手段，他們完整闡明了此類新型真菌雜萜在生物體內(nèi)的組裝過程。研究表明，這兩株真菌所產(chǎn)雜萜的形成有非常相似的生物合成過程，均通過高度還原型聚酮合成酶（HR-PKS）和非還原型聚酮合成酶（NR-PKS）的相互協(xié)作合成一鏈狀芳香聚酮；然后通過一黃素依賴的脫羧氧化酶，脫去苯環(huán)上的羧基并原位產(chǎn)生羥基；再經(jīng)法尼基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)入萜鏈，然后連續(xù)的環(huán)氧化以及環(huán)化形成雜萜分子的共同骨架；此后，經(jīng)氧化、酮基還原、乙酰化等不同的后修飾過程，構(gòu)建出結(jié)構(gòu)多樣的雜萜分子（圖-2）。該項(xiàng)研究，利用了雜萜型天然產(chǎn)物的生物合成特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了該類化合物的高效基因挖掘，其中所展示的方法可推廣至其它活性雜萜的發(fā)現(xiàn)。
該項(xiàng)研究工作的主要合作者是南京大學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的徐強(qiáng)教授、郭文潔副教授和熊鶯博士。該工作得到國家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目、優(yōu)青項(xiàng)目以及面上項(xiàng)目等的資助，在此表示感謝。
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