生科院徐強(qiáng)、孫洋團(tuán)隊(duì)在NLRP3炎癥小體調(diào)控領(lǐng)域取得重要進(jìn)展
南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、醫(yī)藥生物技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室徐強(qiáng)教授、孫洋教授研究團(tuán)隊(duì)在NLRP3炎癥小體調(diào)控領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了磷酸酶SHP2轉(zhuǎn)位線粒體與ANT1相互作用介導(dǎo)了NLRP3炎癥小體穩(wěn)態(tài)精細(xì)調(diào)控的新機(jī)制。研究成果以“Tyrosine?phosphatase?SHP2?negatively?regulates?NLRP3?inflammasome?activation?via?ANT1-dependent?mitochondrial?homeostasis”為題于2017年12月18日在線發(fā)表在Nature?Communications（https://www.nature.com/articles/s41467-017-02351-0）上。該論文的第一作者為我校生科院郭文潔博士和劉雯博士，通訊作者為徐強(qiáng)教授和孫洋教授。
NLRP3炎癥小體作為天然免疫的重要組成部分，在機(jī)體免疫反應(yīng)和疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，其過度活化可導(dǎo)致多種人類重大疾病如阿爾茨海默病、炎癥性腸病、糖尿病以及惡性腫瘤等的發(fā)生。前期研究發(fā)現(xiàn)，“危險(xiǎn)信號(hào)分子”（Danger?signals）誘發(fā)的線粒體損傷是導(dǎo)致NLRP3炎癥小體過度活化的重要推手，但機(jī)體自身如何維持線粒體穩(wěn)態(tài)從而防止NLRP3過度活化的詳細(xì)調(diào)節(jié)機(jī)制鮮有報(bào)道。徐強(qiáng)教授和孫洋教授研究團(tuán)隊(duì)的最新工作發(fā)現(xiàn)，蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2可在NLRP3激活劑ATP、尿酸鹽結(jié)晶以及尼日利亞菌素等的刺激下，依靠其N-SH2結(jié)構(gòu)域中的RRWFH線粒體定位基序向線粒體轉(zhuǎn)位，在線粒體外膜蛋白Tom20/Tom40復(fù)合物以及線粒體內(nèi)膜蛋白Tim23復(fù)合物的協(xié)助下，迅速穿越線粒體外膜和內(nèi)膜定位于線粒體基質(zhì)，與線粒體內(nèi)膜蛋白ANT1結(jié)合，去除其191位酪氨酸的磷酸化，從而穩(wěn)定線粒體膜電位、抑制線粒體DNA以及活性氧的釋放、下調(diào)由此引發(fā)的NLRP3炎癥小體的過度活化。該工作發(fā)現(xiàn)了一種重要的內(nèi)源性精細(xì)調(diào)控NLRP3炎癥小體活化的新機(jī)制――在炎癥反應(yīng)誘發(fā)后不久即啟動(dòng)負(fù)性調(diào)節(jié)信號(hào)維持線粒體穩(wěn)態(tài)。這一負(fù)性調(diào)控機(jī)制的闡明有助于我們了解機(jī)體是如何精細(xì)地調(diào)控炎癥反應(yīng)從而維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，同時(shí)也為炎癥相關(guān)疾病的防治提供了新的思路和解決策略。
SHP2維持線粒體穩(wěn)態(tài)、精細(xì)調(diào)控NLRP3炎癥小體活化的機(jī)制示意圖
NLRP3炎癥小體研究的著名專家、炎癥和天然免疫領(lǐng)域的國家杰青、中國科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院周榮斌教授第一時(shí)間對(duì)該研究進(jìn)行了點(diǎn)評(píng)。“NLRP3炎癥小體過度活化會(huì)導(dǎo)致多種人類重大疾病的發(fā)生，所以機(jī)體必然會(huì)存在某種負(fù)調(diào)機(jī)制來下調(diào)NLRP3炎癥小體的過度活化。過去的工作表明線粒體損傷在NLRP3炎癥小體活化中起關(guān)鍵作用，但一直不知道機(jī)體是否存在某種負(fù)調(diào)機(jī)制來抑制NLRP3炎癥小體活化時(shí)的線粒體損傷從而控制炎癥小體過度活化。南京大學(xué)徐強(qiáng)教授和孫洋教授研究團(tuán)隊(duì)的最新工作發(fā)現(xiàn)，磷酸酶SHP2在NLRP3活化時(shí)可以轉(zhuǎn)移到線粒體上，與線粒體蛋白ANT1結(jié)合從而抑制線粒體損傷及后續(xù)的NLRP3炎癥小體活化。該項(xiàng)工作的意義在于發(fā)現(xiàn)了一種重要的NLRP3炎癥小體負(fù)調(diào)機(jī)制，從而有助于更好地了解機(jī)體是如何控制炎癥反應(yīng)的失調(diào)。”
該工作得到南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院和醫(yī)藥生物技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的支持，以及國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年科學(xué)基金、南京大學(xué)登峰人才計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。
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