生物醫(yī)學(xué)研究院/附屬腫瘤醫(yī)院何祥火團(tuán)隊(duì)系列研究成果聚焦惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與治療
人類基因組蘊(yùn)藏著數(shù)目巨大的非編碼RNA基因?；蚪M學(xué)研究表明，哺乳動(dòng)物基因組只有不到2%轉(zhuǎn)錄為蛋白質(zhì)，而超過98％轉(zhuǎn)錄為非編碼RNA（ncRNA）。其中長(zhǎng)鏈非編碼RNA（Long noncoding RNAs, lncRNAs）是一類長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸、沒有或者微弱編碼蛋白能力的非編碼RNA。近年研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA廣泛參與各種生物學(xué)過程，如調(diào)控細(xì)胞增殖、細(xì)胞轉(zhuǎn)移、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等；LncRNA的異常表達(dá)與人類各種疾病尤其與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，相關(guān)研究已成為當(dāng)今腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和重要科學(xué)問題。LncRNA數(shù)量繁多，大部分lncRNA功能不清，絕大多數(shù)lncRNAs分子調(diào)控機(jī)制不明確。
近年來，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院、附屬腫瘤醫(yī)院教授何祥火領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)非編碼RNA在人類惡性腫瘤特別是肝癌中的作用、分子機(jī)制及臨床意義進(jìn)行了深入系統(tǒng)的研究，取得一系列創(chuàng)新性研究成果，充分揭示非編碼RNA不僅在腫瘤的發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，而且可作為癌癥診斷與分型、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)與預(yù)后預(yù)測(cè)分子標(biāo)志物，為腫瘤精準(zhǔn)診斷與精準(zhǔn)治療帶來新的機(jī)遇。2020年第一季度，何祥火團(tuán)隊(duì)先后在國(guó)際知名腫瘤學(xué)雜志《分子腫瘤》（Molecular Cancer）、《肝臟病學(xué)》（Hepatology）和《癌癥研究》（Cancer Research）上發(fā)表四篇研究論文，聚焦惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與治療。
1月21日，《分子腫瘤》（Molecular Cancer）雜志在線發(fā)表了何祥火研究團(tuán)隊(duì)論文《缺氧誘導(dǎo)長(zhǎng)非編碼RNA LUCAT1通過PTBP1可變剪接通路調(diào)節(jié)癌細(xì)胞活性及化療治療反應(yīng)》（“Hypoxia induced LUCAT1/PTBP1 axis modulates cancer cell viability and chemotherapy response”）。該研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)能夠顯著受缺氧誘導(dǎo)上調(diào)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA LUCAT1與PTBP1結(jié)合，調(diào)控下游DNA損傷與凋亡相關(guān)基因的可變剪切，調(diào)控腸癌細(xì)胞的細(xì)胞周期、DNA損傷與凋亡。LUCAT1能夠促進(jìn)腸癌細(xì)胞在體外與體內(nèi)的生長(zhǎng)，以及腸癌細(xì)胞在體外和體內(nèi)對(duì)于化療藥物的抵抗。LUCAT1在腸癌組織中顯著上調(diào)，并且對(duì)高表達(dá)LUCAT1的腸癌病人往往有著較差的預(yù)后和較差的化療效果。
何祥火為本文通訊作者，生物醫(yī)學(xué)研究院副研究員梁琳慧及腫瘤醫(yī)院大腸外科主任徐曄為本文的共同通訊作者。生物醫(yī)學(xué)研究院博士生還林為本人第一作者，腫瘤醫(yī)院大腸外科碩士生郭天安為本文共同第一作者。
2月21日，《肝臟病學(xué)》（Hepatology）雜志在線發(fā)表了何祥火研究團(tuán)隊(duì)論文《炎癥誘導(dǎo)的長(zhǎng)非編碼RNA LINC00665通過激活PKR/NF-κB信號(hào)通路增加肝癌的侵襲性》（“Inflammation-induced LINC00665 increases the malignancy through activating PKR/NF-κB pathway in hepatocellular carcinoma”）。該研究在肝癌中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)受NF-κB信號(hào)通路調(diào)控新型信號(hào)分子長(zhǎng)鏈非編碼RNA LINC00665。研究發(fā)現(xiàn)，LINC00665在肝癌中的表達(dá)還受DNA甲基化的調(diào)控，LINC00665的高表達(dá)與TNM分期、BCLC分期呈正相關(guān)，且LINC00665高表達(dá)的肝癌患者預(yù)后較差。體內(nèi)外的功能實(shí)驗(yàn)揭示LINC00665可以顯著促進(jìn)肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與成瘤。LINC00665通過與其相互作用蛋白雙鏈RNA激活蛋白激酶PKR結(jié)合，抑制其泛素化降解，維持 PKR 的穩(wěn)定性，增強(qiáng) PKR 的激活，進(jìn)而參與肝癌細(xì)胞NF-κB信號(hào)的激活。NF-κB信號(hào)通路是連接炎癥和腫瘤發(fā)生的重要途徑，此研究發(fā)現(xiàn)炎癥LINC00665/PKR/NF-κB正反饋環(huán)在肝癌發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，其可能是肝癌治療的一個(gè)重要的潛在靶點(diǎn)。
何祥火為本文通訊作者，生物醫(yī)學(xué)研究院副研究員趙瑩珺為本文的共同通訊作者，腫瘤醫(yī)院副研究員丁潔為本文第一作者。
3月25日，《肝臟病學(xué)》（Hepatology）雜志發(fā)表了何祥火研究團(tuán)隊(duì)論文《剪接因子NONO通過調(diào)控BIN1基因剪接促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖以及轉(zhuǎn)移》（“Splicing Regulator p54nrb /Non-POU Domain-Containing Octamer-Binding Protein Enhances Carcinogenesis Through Oncogenic Isoform Switch of MYC Box-Dependent Interacting Protein 1 in Hepatocellular Carcinoma”）。該研究發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合蛋白NONO在肝癌樣本中高表達(dá)，能夠調(diào)節(jié)BIN1發(fā)生致癌異構(gòu)體轉(zhuǎn)換。
體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NONO促進(jìn)了肝癌細(xì)胞的增殖以及轉(zhuǎn)移能力。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)NONO可以結(jié)合下游靶基因前體RNA，其中敲低NONO可以引起MYC Box–Dependent Interacting Protein 1（BIN1）的剪接過程。在正常肝臟細(xì)胞中NONO低表達(dá)，下游靶基因BIN1產(chǎn)生更多的短轉(zhuǎn)錄本（BIN1-S），通過抑制cMYC對(duì)下游靶基因啟動(dòng)子結(jié)合抑制肝細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移；而在肝癌中NONO異常高表達(dá)。NONO通過結(jié)合DExH-box helicase9(DHX9)以及splicing factor proline and glutamine–rich (SFPQ)對(duì)BIN1基因剪接，產(chǎn)生更多長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄本(BIN1-L)，BIN1-L通過結(jié)合polo-like kinase 1(PLK1)并穩(wěn)定其蛋白穩(wěn)定性發(fā)揮促癌功能。在肝癌患者中，NONO常常和DHX9以及SFPQ共同高表達(dá)，同時(shí)高表達(dá)NONO以及SFPQ的肝癌患者顯示更差的預(yù)后和更高的術(shù)后復(fù)發(fā)概率。新發(fā)現(xiàn)的RNA結(jié)合蛋白復(fù)合物DHX9/NONO/SFPQ對(duì)于肝癌患者的預(yù)后和精準(zhǔn)治療提供了潛在可能。
何祥火、趙瑩珺以及中山醫(yī)院肝外科主任醫(yī)師高強(qiáng)為該論文的通訊作者，生物醫(yī)學(xué)研究院博士生胡治祥和中山醫(yī)院肝外科博士生董良慶為該論文的共同第一作者。
3月正式出版的《癌癥研究》（Cancer Research）雜志發(fā)表了何祥火研究團(tuán)隊(duì)論文《長(zhǎng)末端重復(fù)序列來源的長(zhǎng)非編碼RNA lncMER52A通過調(diào)控p120-ctn/Rac1/Cdc42信號(hào)通路促進(jìn)肝癌侵襲轉(zhuǎn)移》（“An LTR Retrotransposon-Derived Long Noncoding RNA lncMER52A Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression by Binding p120-Catenin”）。研究發(fā)現(xiàn)lncMER52A是一個(gè)衍生于MER52A內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒LTR的lncRNA，其在肝癌中特異高表達(dá)，而在癌旁正常肝組織和其他組織中不表達(dá)（除睪丸、胎盤）。lncMER52A的表達(dá)與肝癌病人的臨床特征密切相關(guān)。lncMER52A高表達(dá)的肝癌病人TNM分期更高，腫瘤細(xì)胞分化差，其預(yù)后也顯著差于lncMER52A低表達(dá)的肝癌病人。進(jìn)一步研究lncMER52A的功能，發(fā)現(xiàn)lncMER52A可促進(jìn)肝癌細(xì)胞體內(nèi)外的侵襲和轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果說明，lncMER52A可作為肝癌的一個(gè)促癌因素，促進(jìn)肝癌的惡化進(jìn)程。由于lncMER52A只在肝癌中特異表達(dá)，因此其十分有潛力成為肝癌治療的新靶標(biāo)。此外，單因素和多因素分析也表明，lncMER52A可作為肝癌的獨(dú)立預(yù)后因子，因此lncMER52A也可發(fā)展為肝癌診斷的一個(gè)新的生物標(biāo)志物。
進(jìn)一步研究lncMER52A發(fā)揮功能的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)lncMER52A結(jié)合上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵調(diào)控蛋白p120-catenin，并增加p120-catenin穩(wěn)定性，誘導(dǎo)其下游效應(yīng)蛋白R(shí)ac1和Cdc42的活化，進(jìn)而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)肝癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。另外，初步探索lncMER52A在肝癌中異常表達(dá)的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)lncMER52A的轉(zhuǎn)錄由MER52A LTR衍生的啟動(dòng)子區(qū)驅(qū)動(dòng)。該啟動(dòng)子區(qū)的組蛋白活化修飾與lncMER52A的表達(dá)密切相關(guān)，且轉(zhuǎn)錄因子YY1介導(dǎo)了lncMER52A在肝癌中的轉(zhuǎn)錄。MER52A LTR可在不同的癌癥中異常激活，但在不同的癌癥中，其激活的位點(diǎn)并不一致，說明MER52A LTR的異常激活可能導(dǎo)致了不同的癌癥特異轉(zhuǎn)錄本的產(chǎn)生。MER52A LTR在癌癥中如何被激活，其組蛋白修飾的改變由何因素引起值得進(jìn)一步研究。
梁琳慧為本文通訊作者，何祥火和腫瘤醫(yī)院研究員黃勝林、為本文的共同通訊作者。腫瘤醫(yī)院碩士生武揚(yáng)軍和肝外科副主任醫(yī)師趙一鳴為本文共同第一作者。腫瘤醫(yī)院肝外科教授王魯為本文臨床研究提供了臨床標(biāo)本和指導(dǎo)。
論文信息
1.Lin Huan†, Tianan Guo†, Yangjun Wu, Linguo Xu, Shenglin Huang, Ye Xu*, Linhui Liang*, Xianghuo He*. Hypoxia induced LUCAT1/PTBP1 Axis Modulates Cancer Cell Viability and Chemotherapy Response. Molecular Cancer, 2020 Jan 21;19(1):11.
論文鏈接：https://doi.org/10.1186/s12943-019-1122-z
2.Jie Ding, Jingjing Zhao, Lin Huan, Yizhe Liu, Yejun Qiao, Zhen Wang, Zhiao Chen, Shenglin Huang, Yingjun Zhao*, Xianghuo He*. Inflammation-induced LINC00665 increases the malignancy through activating PKR/NF-κB pathway in hepatocellular carcinoma. Hepatology, 2020 Feb 21
論文鏈接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.31195
3.Hu, Z., Dong, L., Li, S., Li, Z., Qiao, Y., Li, Y., Ding, J., Chen, Z., Wu, Y., Wang, Z., Huang, S., Gao, Q. *, Zhao, Y. *, and He, X. * (2020) Splicing Regulator p54(nrb)/Non-POU Domain-Containing Octamer-Binding Protein Enhances Carcinogenesis Through Oncogenic Isoform Switch of MYC Box-Dependent Interacting Protein 1 in Hepatocellular Carcinoma. Hepatology，2020 Mar 25
論文鏈接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.31062
4.Yangjun Wu†, Yiming Zhao†, Lin Huan, Jingjing Zhao,Yuqiang Zhou, Linguo Xu, Zhixiang Hu, Yizhe Liu, Zhiao Chen, Lu Wang, Shenglin Huang*, Xianghuo He*, Linhui Liang*. A LTR retrotransposon derived long non-coding RNA lncMER52A promotes hepatocellular carcinoma progression by binding p120-catenin. Cancer Research, 2020 Mar 1
論文鏈接：https://cancerres.aacrjournals.org/content/80/5/976
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