趙權(quán)/魏繼武研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》發(fā)表癌癥表觀遺傳學(xué)研究的重要進(jìn)展
? 南京大學(xué)趙權(quán)/魏繼武教授研究團(tuán)隊(duì)在肺癌表觀遺傳轉(zhuǎn)移機(jī)制研究中取得重要進(jìn)展，相關(guān)研究成果“NatD promotes lung cancer progression by preventing histone H4 serine phosphorylation to activate Slug expression”于2017年10月13日在Nature子刊 Nature Communications在線發(fā)表, 論文鏈接為https://www.nature.com/articles/s41467-017-00988-5。生命科學(xué)學(xué)院鞠君毅博士是該論文的第一作者，趙權(quán)教授和醫(yī)學(xué)院魏繼武教授是該論文的共同通訊作者。
? 癌癥是當(dāng)今社會威脅人類生命健康的重大疾病之一。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)顯示全球每年有超過800萬人死于癌癥，其中肺癌死亡人數(shù)高居榜首。中國肺癌發(fā)病率和死亡率持續(xù)走高，目前居全球首位，而導(dǎo)致肺癌死亡率居高不下的一個(gè)重要原因是癌細(xì)胞的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。因此，深入研究肺癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，對肺癌的臨床治療及預(yù)后具有重要的指導(dǎo)意義。
?包括組蛋白修飾在內(nèi)的表觀遺傳修飾在癌癥的侵襲轉(zhuǎn)移過程中扮演重要角色，但其精細(xì)調(diào)控機(jī)制并不清楚。該研究應(yīng)用生物化學(xué)、分子生物學(xué)及表觀遺傳學(xué)等方法，結(jié)合臨床病例分析驗(yàn)證，首次系統(tǒng)地闡明了N-末端alpha-乙?；D(zhuǎn)移酶NatD在肺癌侵襲轉(zhuǎn)移中的新機(jī)制。
該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)NatD在肺癌組織中的表達(dá)水平顯著高于正常肺組織，并與肺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和死亡率呈正相關(guān)。與細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致，體內(nèi)動物實(shí)驗(yàn)也表明，NatD能顯著促進(jìn)肺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移（圖1），該過程與上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化途徑（EMT）密切相關(guān)。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)NatD可激活細(xì)胞EMT過程重要轉(zhuǎn)錄因子Slug的表達(dá)，從而促進(jìn)肺癌細(xì)胞發(fā)生EMT轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致肺癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力增強(qiáng)。NatD在細(xì)胞內(nèi)催化組蛋白H4發(fā)生N-末端alpha乙酰化修飾（Nt-ac-H4）；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)該修飾與CK2?催化的組蛋白H4第一位絲氨酸磷酸化修飾（H4S1ph）存在拮抗關(guān)系。在肺癌細(xì)胞中，NatD的干擾表達(dá)降低Slug基因啟動子區(qū)域的Nt-ac-H4水平，能促使CK2?結(jié)合到組蛋白H4的N-末端，催化生成H4S1ph修飾并影響組蛋白其它修飾，如H4R3me和H4K5ac等，從而抑制Slug基因的表達(dá)，最終調(diào)控下游關(guān)鍵粘附和遷移分子如E-cadherin、N-cadherin及Vimentin等的表達(dá)（圖2）。這些研究將為人類肺癌疾病的治療提供新策略，為NatD 作為一個(gè)新的潛在肺癌治療靶點(diǎn)打下了理論基礎(chǔ)。
該研究團(tuán)隊(duì)長期致力于基因表達(dá)調(diào)控與癌癥的發(fā)生機(jī)理和防治研究，論文進(jìn)一步拓展了肺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制探索。該項(xiàng)研究依托南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院及醫(yī)學(xué)院、南京大學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，得到國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。
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