徐薇/趙世民團(tuán)隊(duì)及其合作者揭示高同型半胱氨酸致病新機(jī)制
代謝物同型半胱氨酸（Hcy）作為一項(xiàng)重要的人體健康指標(biāo)，其水平升高被作為卒中等心腦血管病的的危險(xiǎn)因素；同時(shí)Hcy也調(diào)控心臟等組織器官發(fā)育過程，臨床及模式動(dòng)物研究提示Hcy是包括先天性心臟?。–HD）、神經(jīng)管畸形（NTD）、唐氏綜合征（DS）在內(nèi)的出生缺陷的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子，但致病機(jī)理不明。
2020年1月31日，我院徐薇/趙世民研究團(tuán)隊(duì)及其合作者在EMBO Molecular Medicine 雜志發(fā)表了題為“Inhibiting MARSs reduces hyperhomocysteinemia‐associated neural tube and congenital heart defects”的研究論文，發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸可以修飾蛋白質(zhì)賴氨酸殘基影響修飾底物蛋白性質(zhì)，抑制修飾酶甲硫氨酰tRNA合成酶（MARS）的活性可顯著降低神經(jīng)管畸形和先天性心臟病這兩種高Hcy相關(guān)出生缺陷的發(fā)生率。
甲硫氨酰tRNA合成酶MARS將Hcy信號(hào)以蛋白質(zhì)賴氨酸Hcy修飾的形式傳遞至下游底物蛋白；進(jìn)一步通過蛋白質(zhì)學(xué)、生物信息學(xué)的方法鑒定到包括超氧化物歧化酶（SOD1/2）在內(nèi)的數(shù)百種蛋白質(zhì)賴氨酸Hcy修飾底物蛋白；并且高Hcy信號(hào)通過蛋白質(zhì)賴氨酸Hcy修飾抑制SOD1/2活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS累積進(jìn)而調(diào)控凋亡及Wnt信號(hào)通路；進(jìn)而參與神經(jīng)管畸形和先天性心臟病的發(fā)生。
上述發(fā)現(xiàn)為血液Hcy水平升高是已知的先天性心臟病等多種出生缺陷的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，但在細(xì)胞及動(dòng)物水平抑制同型半胱氨酸水平均不能降低這些疾病的發(fā)病率提供了新解釋，因?yàn)楦逪cy通過MARS致病。重要的是，他們用Hcy結(jié)構(gòu)類似的小分子化合物乙酰同型半胱氨酸硫醚（AHT）競(jìng)爭(zhēng)抑制 Hcy修飾，在小鼠模型中顯著降低了神經(jīng)管畸形和先天性心臟病這兩種高Hcy相關(guān)出生缺陷的發(fā)生率。為臨床干預(yù)提供了新的方向。
徐薇副研究員，附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院/代謝與整合生物學(xué)研究院趙世民、王紅艷教授，生命科學(xué)學(xué)院趙健元教授團(tuán)隊(duì)參與了研究，梅馨予博士等人為同等貢獻(xiàn)第一作者。
原文鏈接：https://www.embopress.org/doi/10.15252/emmm.201809469
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