黃鑫欣團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)激活一氧化氮通路可以促進(jìn)造血干細(xì)胞的歸巢和植入
造血干細(xì)胞（Hematopoietic Stem Cell, HSC）是一類具有多能性并能夠自我更新的成體干細(xì)胞，一直以來(lái)都是細(xì)胞治療和基因治療的前沿和研究熱點(diǎn)【1】。造血干細(xì)胞移植之后可以重建機(jī)體的血液和免疫系統(tǒng)，因此在臨床上廣為應(yīng)用，是治療各種遺傳性和惡性血液疾病的最有效方法【2】。當(dāng)前我國(guó)等待造血干細(xì)胞移植的患者有100 多萬(wàn)，并且每年都有大量新增患者，如果能夠進(jìn)一步增加造血干細(xì)胞移植效率，將有助于提高移植成功率和患者的存活率，具有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值。
臍帶血是臨床移植所用的造血干細(xì)胞的重要來(lái)源之一，臍帶血移植具有一系列優(yōu)勢(shì)，例如資源豐富，配型相對(duì)容易，移植后發(fā)生抗宿主反應(yīng)和病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)較低等，在臨床上應(yīng)用于治療80 多種血液疾病和遺傳性疾病【3】。迄今臍帶血移植已有45000 多例，世界各國(guó)陸續(xù)建立了450 多個(gè)臍帶血庫(kù)。限制臍帶血更廣泛應(yīng)用的一個(gè)關(guān)鍵瓶頸是接受臍帶血移植的患者，尤其是成人患者移植后的造血功能恢復(fù)和免疫系統(tǒng)重建遲緩。為了解決這個(gè)瓶頸問(wèn)題，最近的研究聚焦在通過(guò)新的方法增加干細(xì)胞遷移到骨髓中——歸巢（Homing）來(lái)促進(jìn)移植效率【4-6】。
2020年3月3日，我院黃鑫欣課題組和美國(guó)印第安納大學(xué)Hal Broxmeyer課題組合作在Leukemia雜志上發(fā)表了文章“Pharmacological activation of nitric oxide signaling promotes human hematopoietic stem cell homing and engraftment”，首次報(bào)道了一氧化氮通路在促進(jìn)人源臍帶血造血干細(xì)胞歸巢和移植方面的作用，以及進(jìn)一步運(yùn)用靶向該信號(hào)通路的小分子增進(jìn)臨床造血干細(xì)胞移植的潛在策略。
一氧化氮是一類氣體小分子，也是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中一種重要的信號(hào)分子，參與調(diào)控各種生理過(guò)程，例如突觸可塑性、內(nèi)皮細(xì)胞松弛和免疫反應(yīng)。一氧化氮可以自由穿過(guò)細(xì)胞膜，并激活細(xì)胞質(zhì)中的鳥苷基環(huán)化酶（soluble guanylate cyclase, sGC）。sGC進(jìn)一步把三磷酸鳥苷（GTP）轉(zhuǎn)變成環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），cGMP充當(dāng)重要的第二信使，再激活cGMP依賴性蛋白激酶（PKG），從而廣泛的調(diào)節(jié)下游過(guò)程。cGMP特異性的磷酸二酯酶5（PDE5）參與降解細(xì)胞內(nèi)的cGMP，使信號(hào)減弱，是一氧化氮通路的負(fù)調(diào)控因子。
研究者先從臍帶血中分離得到富含造血干細(xì)胞和前體細(xì)胞的CD34陽(yáng)性細(xì)胞，預(yù)處理SNP（一氧化氮供體）和Riociguat（sGC激動(dòng)劑），再通過(guò)免疫缺陷小鼠的移植模型分析不同處理組之間在體移植的效果差異。研究發(fā)現(xiàn)預(yù)處理SNP和Riociguat相比對(duì)照組能夠增加造血干細(xì)胞的在體移植效率，促進(jìn)干細(xì)胞的長(zhǎng)期植入。同時(shí)，運(yùn)用PDE5的抑制劑Sildenafil也具有相同的效果，驗(yàn)證了一氧化氮通路的激活能夠促進(jìn)CD34陽(yáng)性細(xì)胞在小鼠的骨髓中的植入效果。
研究者通過(guò)轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)一氧化氮信號(hào)的激活能夠促進(jìn)細(xì)胞遷移相關(guān)基因的表達(dá)，其中CXCR4的轉(zhuǎn)錄水平有顯著增加。研究者進(jìn)一步驗(yàn)證了造血干細(xì)胞表面CXCR4蛋白水平也同樣顯著增加，并運(yùn)用體外的細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)激活一氧化氮信號(hào)通路可以促進(jìn)CD34陽(yáng)性細(xì)胞向SDF1的趨化遷移(chemotaxis)。最后，研究者用在體實(shí)驗(yàn)證明了一氧化氮的激活能夠促進(jìn)造血干細(xì)胞的歸巢。
總的來(lái)說(shuō)，該研究的一大亮點(diǎn)是豐富了促進(jìn)造血干細(xì)胞歸巢和移植的機(jī)制，并充分闡明了一氧化氮信號(hào)通路在造血干細(xì)胞歸巢過(guò)程中的重要作用，為進(jìn)一步的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。下一步的研究目標(biāo)將是臨床驗(yàn)證這一方法的可行性。
據(jù)悉，黃鑫欣課題組的研究助理徐丹華和復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院的主治醫(yī)師楊旻為論文的共同第一作者，黃鑫欣博士和美國(guó)印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Hal Broxmeyer教授為本文的共同通訊作者，該工作還得到了上海交大醫(yī)學(xué)院郭濱研究員和印第安納大學(xué)的Maegan Capitano和萬(wàn)鈞教授的大力支持和幫助。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41375-020-0787-z
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