余發(fā)星團(tuán)隊(duì)與合作者在《Protein & Cell》報(bào)道RNF43在結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌中發(fā)生高頻突變
結(jié)直腸癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。由于缺乏有針對(duì)性的靶向療法，結(jié)直腸癌目前已成為第二大致死瘤種。印戒細(xì)胞癌（signet-ring cell cancer, SRCC）是結(jié)直腸癌的一種特殊亞型。根據(jù)2010年版WHO的組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)，印戒細(xì)胞癌被定義為組織內(nèi)50%以上的腫瘤細(xì)胞由胞漿中富含黏蛋白的腺癌細(xì)胞構(gòu)成，黏蛋白充滿細(xì)胞質(zhì)并使細(xì)胞核移位，在顯微鏡下呈典型印戒細(xì)胞樣結(jié)構(gòu)。在結(jié)直腸癌中，印戒細(xì)胞癌是較為少見(jiàn)，占所有結(jié)直腸癌的1%左右。印戒細(xì)胞癌的發(fā)病年齡較傳統(tǒng)腺癌明顯提前；預(yù)后比傳統(tǒng)腺癌較差，5年生存率在0%-36%之間；發(fā)現(xiàn)時(shí)的病期較晚，約60%的印戒細(xì)胞癌患者在確診時(shí)已經(jīng)處于III期或IV期【1】。此外，印戒細(xì)胞癌極易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腹膜轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率分別高達(dá)79%及35.7%，卻較少發(fā)生肝轉(zhuǎn)移【2】。因此，結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌雖發(fā)病率低，但破壞力大、預(yù)后差，值得關(guān)注。然而，有關(guān)結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥的生物學(xué)機(jī)制目前尚不清楚。
近日，我院余發(fā)星研究團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院彭俊杰副主任醫(yī)師及復(fù)旦大學(xué)放射醫(yī)學(xué)研究所華國(guó)強(qiáng)研究員合作在Protein & Cell雜志發(fā)表了題為Frequent RNF43 mutation contributes to moderate activation of Wnt signaling in colorectal signet-ring cell carcinoma的文章。該研究通過(guò)對(duì)29例結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌樣本的全外顯子測(cè)序，結(jié)合與腺癌、粘液腺癌的表達(dá)譜對(duì)比分析，揭示了這一罕見(jiàn)癌的分子特征。
該研究中，在結(jié)直腸SRCC中的最常見(jiàn)的突變基因?yàn)門P53 (55.2%)，RNF43(34.5%)，MUC16(31.0%)，TTN (31.0%)，PCDH17 (27.6%)，KMT2D(24.1%)和SMAD4 (20.7%)。與TCGA中結(jié)直腸癌的腺癌（Adenocarcinoma，AC；n=458）及粘液腺癌（mucinous adenocarcinoma, MAC；n=59）測(cè)序數(shù)據(jù)相比，SRCC中RNF43的突變頻率明顯增高，而APC的突變頻率僅為3.4%（1/29），后者在AC及MAC中突變率高于70%。同時(shí)，RNF43在SRCC和AC/MAC的突變模式不同，SRCC中的RNF43突變多為N端的無(wú)義突變（p.Glu43*和p.Arg132*）；AC/MAC中，多數(shù)RNF43突變?yōu)镃段的熱點(diǎn)移碼突變（p.Gly659fs）【3】。APC和RNF43都是WNT途徑的關(guān)鍵調(diào)控因子，它們的失活可穩(wěn)定β-catenin并導(dǎo)致核移位【4】。這表明SRCC和AC/MAC激活Wnt/β-catenin通路的方式有所不同。此外，MAPK和PI3K通路相關(guān)基因在SRCC的突變率較低。除已報(bào)道的KRAS、PIK3CA的突變率較低外，研究人員還發(fā)現(xiàn)PTEN、IRS2和BRAF等驅(qū)動(dòng)突變?cè)赟RCC中也很少發(fā)生。缺乏MAPK和PI3K通路的激活可能是導(dǎo)致SRCC低增殖表型的原因。
該研究對(duì)6對(duì)SRCC/AC/MAC腸癌組織進(jìn)行RNA-seq，發(fā)現(xiàn)在不同亞型的腸癌中，Wnt通路均被激活，但在SRCC中的激活狀態(tài)較弱，這可能與RNF43突變對(duì)Wnt通路的作用較弱有關(guān)。此外，SRCC與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管生成和獨(dú)特的代謝基因表達(dá)譜相關(guān)，可能是SRCC高侵襲性生物學(xué)行為的原因。
值得指出的是，該研究是首個(gè)對(duì)結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌的較大規(guī)模測(cè)序分析，為SRCC致癌機(jī)制提供了新的見(jiàn)解。RNF43突變是第一個(gè)被報(bào)道的可能導(dǎo)致SRCC特異表型的基因變異事件。該研究發(fā)現(xiàn)的獨(dú)特的SRCC分子特征，為日后SRCC的基礎(chǔ)及轉(zhuǎn)化研究奠定了基礎(chǔ)。
據(jù)悉，我院余發(fā)星研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科彭俊杰副主任醫(yī)師及復(fù)旦大學(xué)放射醫(yī)學(xué)研究所華國(guó)強(qiáng)研究員為本文的通訊作者，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李雅琪博士、王仁杰博士及生物醫(yī)學(xué)研究院李健為本文的共同第一作者。該研究得到了復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院劉赟研究員、生物醫(yī)學(xué)研究院黃勝林研究員大力支持。
目前缺少用于結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌發(fā)生機(jī)理及抗印戒細(xì)胞癌藥物開發(fā)的接近臨床腫瘤生物學(xué)特性的實(shí)驗(yàn)材料。在前期研究中，彭俊杰/華國(guó)強(qiáng)課題組構(gòu)建并鑒定了首例結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌類器官系及細(xì)胞系，相關(guān)研究發(fā)表于Carcinogenesis中，為印戒細(xì)胞癌的研究提供了體外研究工具【5】。另外，余發(fā)星及徐彥輝課題組近期在Protein & Cell發(fā)表USP47通過(guò)去泛素化YAP促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)的工作，提供了新的結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制【6】。
原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs13238-020-00691-0
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