北京時間1月31日,《科學(xué)》(Science)雜志在線發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院和附屬腫瘤醫(yī)院研究員徐彥輝課題組題為《人源BAF復(fù)合物結(jié)合核小體的結(jié)構(gòu)》(“Structure of Nucleosome-bound human BAF Complex”)的研究論文(Research Article)。該成果報道了人源染色質(zhì)重塑復(fù)合物BAF結(jié)合核小體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu),對染色質(zhì)重塑機(jī)制和BAF高頻突變致癌機(jī)制的理解起到重要推動作用。
作為真核生物遺傳物質(zhì)的載體,染色質(zhì)結(jié)構(gòu)高度致密,這種致密結(jié)構(gòu)有利于機(jī)體更加有效的儲存遺傳物質(zhì),同時也對基本生命活動的正常進(jìn)行設(shè)置了屏障。因此,染色質(zhì)的動態(tài)調(diào)控與基因表達(dá)以及基因損傷修復(fù)等密切相關(guān)。為了更好地調(diào)控染色質(zhì)狀態(tài),真核細(xì)胞發(fā)展出了一系列調(diào)控機(jī)制。染色質(zhì)重塑是染色質(zhì)表觀遺傳調(diào)控的重要方式,染色質(zhì)重塑復(fù)合物(chromatin remodeling complex)通過水解ATP提供能量打破核小體(染色質(zhì)的基本重復(fù)單位)中DNA與組蛋白之間的相互作用,從而改變?nèi)旧|(zhì)的組成與結(jié)構(gòu)。
BAF是哺乳動物SWI/SNF家族的染色質(zhì)重塑復(fù)合物,由十余個亞基構(gòu)成分子量超過一百萬道爾頓(1 Megadalton)的復(fù)合物,約20%腫瘤的發(fā)生均與BAF亞基突變密切相關(guān)。BAF復(fù)合物的組裝模式與染色質(zhì)重塑的機(jī)制研究兼具重要性與挑戰(zhàn)性。
徐彥輝課題組經(jīng)多年研究與不斷嘗試,首次解析人源BAF-核小體復(fù)合物的高分辨冷凍電鏡結(jié)構(gòu),整體分辨率為3.7 Å,Base模塊分辨率為3.0 Å。高分辨率的結(jié)構(gòu)清晰展示BAF復(fù)合物十余個亞基的組裝方式以及整個復(fù)合物識別核小體的方式(如圖所示)。其中兩個腫瘤中存在突變頻率的亞基,ARID1A和SMARCB1,分別對復(fù)合物的組裝和核小體的結(jié)合起重要作用。
這一工作闡明了BAF復(fù)合物組裝和識別核小體的機(jī)制,并從結(jié)構(gòu)的角度加深了對BAF執(zhí)行核小體剔除功能和BAF突變致癌機(jī)制的理解。
圖1 BAF-核小體復(fù)合物結(jié)構(gòu)和組裝模式圖
復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院和附屬腫瘤醫(yī)院為共同第一單位,復(fù)旦大學(xué)博士后何爽、2016級博士生武子涵、2014級博士生田原為本文共同第一作者,徐彥輝為通訊作者。中科院生物物理所成像中心、上科大電鏡中心、國家蛋白質(zhì)中心以及正在建設(shè)中的復(fù)旦大學(xué)電鏡中心對數(shù)據(jù)收集給予了重要的支持。
論文原文鏈接:https://science.sciencemag.org/content/early/2020/01/29/science.aaz9761
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