復旦大學生物醫(yī)學研究院徐彥輝課題組報道ATM激酶活性調節(jié)的分子機制
DNA損傷（DNA damage）是導致基因組不穩(wěn)定，細胞癌變或凋亡的重要來源。ATM（ataxia telangiectasia-mutated）是DNA損傷修復過程中的關鍵的蛋白激酶，可以參與激活細胞周期、DNA損傷修復、轉錄調節(jié)、免疫應答、中樞神經系統(tǒng)發(fā)育和代謝的下游通路。人體中 ATM蛋白活性的缺失會導致多效性神經退行性疾?。汗矟д{毛細血管擴張癥（AT），從而引發(fā)免疫系統(tǒng)缺陷，癌癥易感易發(fā)，早衰和胰島素抵抗型糖尿病。ATM的功能研究已經有20余年，但目前對其激活機制依舊存在很大爭議，阻礙了對DNA損傷修復機制的充分理解。
徐彥輝課題組利用冷凍電鏡單顆粒重構方法，分別解析了4.3埃分辨率的二聚體非激活狀態(tài)和7.8埃分辨率的單體激活狀態(tài)的ATM蛋白結構（下圖），并通過生化分析闡明了在DNA雙鏈斷裂發(fā)生后ATM被激活的分子機制。該項工作于7月18日以Structural Insights into the Activation of ATM Kinase為題在線發(fā)表于《Cell Research》（細胞研究）雜志上。
來自徐彥輝課題組的研究人員使用蛋白純化技術成功分離出單體和二聚狀態(tài)的ATM蛋白，通過結構和生化水平的分析，發(fā)現ATM二聚體在DNA雙鏈斷裂損傷后轉化為單體狀態(tài)，使催化位點的自抑制被解除，活性區(qū)域的“口袋”張開，從而轉化為具有高激酶活性的激活狀態(tài)。此外，該項研究還發(fā)現DNA末端可以強烈地激活ATM的活性，表明ATM的激活是由蛋白構象變化和DNA損傷末端共同調節(jié)的。上述研究為更好地理解DNA損傷修復機制提供了一定的基礎。
該項工作由復旦大學徐彥輝課題組與英國Electron Bio-Imaging Centre合作完成，肖健雄，劉夢杰，戚軼倫, Yuriy Chaban和高超為本文共同第一作者，徐彥輝研究員為本文通訊作者。
論文原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-019-0205-0
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