王磊團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)并命名了人類新遺傳病-卵子死亡，明確了致病基因并揭示了機(jī)制
細(xì)胞之間的連接與交流是生物有機(jī)體維持正常生理功能的必要環(huán)節(jié)。Connexin與Pannexin家族是形成細(xì)胞之間連接的重要離子通道，它們控制的信號通路在細(xì)胞正常生理作用中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。Connexin(Cx)家族包括21個成員，其中一些成員發(fā)生突變已被發(fā)現(xiàn)引起諸多疾病。例如，Cx32突變導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病Charcot-Marie-Tooth(Science，1993), Cx26，Cx31，Cx30突變導(dǎo)致聽力障礙(Nature, 1997；Nature Genetics，1998；Nature Genetics, 1999)，Cx46突變致白內(nèi)障(Am J Hum Genet，1999)等。Pannnexin（PANX）家族由三個成員PANX1,2,3組成。迄今尚未發(fā)現(xiàn)任何疾病由此三個成員突變導(dǎo)致。PANX1在2003年被克隆, 隨后的十余年間，大量研究報道其與炎癥、感染、局部缺血等生理病理學(xué)過程有關(guān)，但是，未有PANX1突變引起人類疾病的報道。PANX1敲除鼠可育，也不存在其他器官的明顯異常。這些證據(jù)似乎又表明PANX1并不重要。
3月27日，Science子刊 Science Translational Medicine發(fā)表了來自我院王磊、桑慶團(tuán)隊，聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院生殖中心匡延平團(tuán)隊的最新研究成果“A Pannexin 1 Channelopathy Causes Human Oocyte Death”。首次發(fā)現(xiàn)了一種全新的臨床疾病，將其命名為“卵子死亡”。在四個獨立家系中，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞連接蛋白家族成員PANX1存在不同的突變, 通過細(xì)胞水平、爪蟾卵子、鼠模型等多個角度深入揭示了致病機(jī)制：突變通過影響蛋白糖基化、激活通道、加速ATP釋放，致表型出現(xiàn)，從而證明了卵子死亡是一種全新的孟德爾遺傳病及糖基化疾病，也是PANX家族成員異常的首個離子通道疾病。
該研究首先發(fā)現(xiàn)了一種此前從未被報道過的，導(dǎo)致女性不孕及試管嬰兒反復(fù)失敗的全新臨床表型：某些患者卵子取出體外放置一段時間或受精后一段時間，出現(xiàn)退化凋亡的現(xiàn)象，將其命名為“卵子死亡” (圖1A)。在四個獨立家系中，發(fā)現(xiàn)了PANX1存在不同的突變 (圖1B), 明確了此表型符合孟德爾顯性遺傳特點，證明了卵子死亡是一種全新的孟德爾顯性遺傳病。
PANX1為糖基化蛋白，隨后在細(xì)胞及卵子中的系列功能實驗證明：突變會改變PANX1的糖基化模式，被改變的糖基化模式與疾病密切相關(guān)，表明卵子死亡亦屬于一種新的糖基化疾病。通過體外鼠卵子、爪蟾卵子研究顯示：突變引起PANX1通道異常激活，加速了卵子內(nèi)部ATP釋放，導(dǎo)致疾病出現(xiàn)。有趣的是，四個PANX1 點突變鼠的生育力均正常且無明顯表型。隨后發(fā)現(xiàn)PANX1在人卵中的表達(dá)顯著高于鼠卵，推測這可能是突變鼠無表型的原因。進(jìn)一步制作了在卵子特異表達(dá)的野生型及突變型PANX1過表達(dá)鼠模型。點突變鼠模型表現(xiàn)為不孕，且準(zhǔn)確模擬出了卵子死亡的表型(圖2)。此研究發(fā)現(xiàn)了人類新的孟德爾遺傳病、糖基化疾病及離子通道疾病-卵子死亡；揭示了PANX1突變致疾病產(chǎn)生并明確了致病機(jī)制；同時也提供了首個深入研究PANX1病理學(xué)功能的鼠模型。
桑慶副研究員、王磊教授、匡延平教授為本論文的通訊作者。復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院博士研究生張治華、西北婦女兒童醫(yī)院師娟子教授，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院孫曉溪教授、九院生殖中心李斌、閆錚博士為共同第一作者。中科院神經(jīng)所竺淑佳團(tuán)隊，孫強(qiáng)研究員亦參與了此項研究。
我院桑慶、王磊團(tuán)隊聯(lián)合其他研究者近幾年關(guān)注于人類早期生殖異常的遺傳學(xué)研究，相繼在N Engl J Med (2016), Science Transl Med (2019), Am J Hum Genet (2016, 2017, 2018)等發(fā)表了論文。陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了此過程中的2種新孟德爾遺傳病、5個新致病基因并闡明了部分基因的機(jī)制(下圖)。擴(kuò)展了對人類孟德爾疾病的認(rèn)知；揭示了人類卵子及早期胚胎發(fā)育中隱藏著大量前所未知的新基因；同時，也為相關(guān)患者的遺傳咨詢及實現(xiàn)輔助生殖中的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實踐奠定了基礎(chǔ)。
原文鏈接：http://stm.sciencemag.org/content/11/485/eaav8731/tab-pdf
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