復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院徐彥輝課題組報道m(xù)TORC2復(fù)合物結(jié)構(gòu)
2018年3月22日，我院徐彥輝課題組在《細(xì)胞研究》雜志（Cell Research）在線發(fā)表了題為《Cryo-EM structure of human mTOR complex 2》的研究論文，揭示mTORC2復(fù)合物的結(jié)構(gòu)及復(fù)合物組裝機制。
mTOR屬于PIKK蛋白激酶家族，mTOR存在于兩個重要的蛋白質(zhì)復(fù)合物中，既mTORC1和mTORC2。mTORC1由mTOR，Raptor，mLST8組成，其激酶活性可被Rapamycin抑制，是調(diào)控細(xì)胞生長的核心復(fù)合物，其異常經(jīng)常伴隨腫瘤發(fā)生、衰老以及糖尿病等諸多疾病，是重要的藥物靶點。mTORC2由mTOR，mLST8，Rictor，mSin1組成，對Rapamycin不敏感，參與胰島素-PI3K信號通路的響應(yīng)并調(diào)控細(xì)胞增殖。mTORC2信號通路的變異參與腫瘤發(fā)生，也被認(rèn)為是重要的抗腫瘤藥物靶點。
徐彥輝課題組解析了mTORC2復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（4.9埃分辨率）并建立了結(jié)構(gòu)模型（Cell Research, 2018）。通過結(jié)構(gòu)與生化分析，發(fā)現(xiàn)mTORC2復(fù)合物呈現(xiàn)中空棱形的二次對稱結(jié)構(gòu)，Rictor和mSin1共同作用，緊密結(jié)合到mTOR形成的核心二聚體，并阻礙FKBP-Rapamycin結(jié)合到mTOR，揭示了mTORC2對Rapamycin不敏感的機理。Rictor在mTORC2中結(jié)合mTOR的位點與Raptor在mTORC1中結(jié)合mTOR的位點有廣泛的重合，由此說明兩種復(fù)合物的存在是不相容的。上述研究為mTORC2的結(jié)構(gòu)和功能分析奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
陳曦子、劉夢杰同學(xué)為本文共同第一作者。徐彥輝、楊慧蓉為本文共同通訊作者，論文原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-018-0029-3.pdf
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