我院PI葉丹教授團(tuán)隊揭示SIRT5調(diào)控細(xì)胞氧化應(yīng)激能力新機(jī)制
2018年2月27日，生物醫(yī)學(xué)研究院葉丹團(tuán)隊在《EMBO Reports》上發(fā)表研究性文章，揭示了SIRT5調(diào)控細(xì)胞氧化應(yīng)激能力新機(jī)制。SIRT5是Sirtuins中的一員，與家族其他成員不同，它具有極低的去乙?；富钚?，主要調(diào)控三種新的賴氨酸修飾——琥珀?；?、丙二酰化和戊二?；?。以往研究報道，SIRT5蛋白廣泛分布于細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)和線粒體。利用質(zhì)譜分析技術(shù)，人們已鑒定了**個SIRT5的潛在底物，而SIRT5對其底物蛋白的調(diào)節(jié)機(jī)制及其生物學(xué)功能卻知之甚少。2016年，葉丹、余紅秀教授團(tuán)隊曾報道SIRT5在細(xì)胞抵抗氧化過程中發(fā)揮重要作用。首次發(fā)現(xiàn)SIRT5通過去琥珀?；腿ノ於；揎?，分別激活NADPH產(chǎn)生相關(guān)代謝酶IDH2和G6PD的活性，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞氧化應(yīng)激能力，相關(guān)成果發(fā)表在EMBO Reports。
在論文中，葉丹教授團(tuán)隊報道SIRT5蛋白除了定位于細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)和線粒體，還通過其N端過氧化物酶體定位信號PTS2定位于過氧化物酶體。在SIRT5敲低細(xì)胞系中，細(xì)胞核、線粒體、過氧化物酶體亞細(xì)胞水平的過氧化氫（H2O2）產(chǎn)生顯著上升，這與SIRT5敲低導(dǎo)致過氧化物酶體中H2O2產(chǎn)生關(guān)鍵代謝酶ACOX1的琥珀酰化增加，促進(jìn)具高活性的ACOX1二聚體形成相關(guān)。換言之，SIRT5通過去琥珀酰化修飾抑制H2O2產(chǎn)生相關(guān)代謝酶ACOX1活性，降低胞內(nèi)H2O2生成，為解析SIRT5如何在細(xì)胞抗氧化過程中發(fā)揮作用提供了新機(jī)制。
2011年全球最新統(tǒng)計，肝癌發(fā)病率在常見癌癥中排行第5，而死亡率則排第2位。近年來在世界范圍內(nèi)肝癌發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，其中55%的病例在中國。眾所周知，肝臟是機(jī)體物質(zhì)合成代謝最主要場所，氧化損傷是肝癌發(fā)生發(fā)展的主要誘因之一。葉教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，與Sirtuins家族其他成員相比，SIRT5表達(dá)在肝癌組織中下調(diào)尤為顯著。通過與復(fù)旦大學(xué)附屬中山和華山醫(yī)院臨床團(tuán)隊合作，他們發(fā)現(xiàn)SIRT5蛋白在肝癌中顯著下調(diào)，伴隨著組織中內(nèi)源ACOX1蛋白琥珀?；缴仙兔富钚陨险{(diào)、DNA氧化損傷加劇。
圖1 SIRT5通過去琥珀?；{(diào)控ACOX1機(jī)制模式圖
Xiu-Fei Chen, Meng-Xin Tian, Ren-Qiang Sun, Meng-Li Zhang, Li-Sha Zhou, Lei Jin, Lei-Lei Chen, Wen-Jie Zhou, Kun-Long Duan, Yu-Jia Chen, Chao Gao, Zhou-Li Chen, Fang Wang, Jin-Ye Zhang, Yi-Ping Sun, Hong-Xiu Yu, Yu-Zheng Zhao, Yi Yang, Wei-Ren Liu, Ying-Hong Shi, Yue Xiong, Kun-Liang Guan, Dan Ye*. SIRT5 inhibits peroxisomal ACOX1 to prevent oxidative damage and is downregulated in liver cancer. EMBO Reports. 2018. DOI: 10.15252/embr.201745124 [Epub ahead of print].
通訊作者為復(fù)旦大學(xué)葉丹教授。復(fù)旦大學(xué)博士研究生陳修斐為第一作者。
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