魯伯塤課題組及合作者共同發(fā)現(xiàn)治療亨廷頓病的小分子藥物候選物
3月28日，魯伯塤研究員與中國科學院藥物所謝欣、胡有洪等合作發(fā)現(xiàn)GPR52的小分子拮抗劑對神經退行性病變亨廷頓病的潛在治療作用，以Targeting Gpr52 lowers mutant HTT levels and rescues Huntington’s disease-associated phenotypes（靶向Gpr52可降低突變型HTT水平并拯救亨廷頓舞蹈病相關表型）為題在線發(fā)表于神經疾病領域著名期刊Brain（大腦）。
亨廷頓?。℉D）與阿爾茨海默病（AD）、帕金森氏病（PD）和肌萎縮側索硬化（ALS）并稱四大神經退行性疾病，又稱神經變性?。∟eurodegenerative Disorders）。此類疾病隨著時間推移而惡化，導致神經元退行變性、死亡，嚴重影響中、老年人健康，造成巨大的社會和家庭負擔，目前沒有任何根本性治療手段。
HD是其中最主要的單基因遺傳病，影響全球近萬分之一的人口，并且有幾倍于此的人群由于攜帶致病基因將會在中老年發(fā)病。由于其遺傳圖景清晰，是神經變性病中重要的模式疾病。遺傳學證據表明，亨廷頓病主要由突變基因HTT所表達的突變HTT蛋白的神經毒性所導致，因此降低HTT蛋白水平是治療HD的極具前景的治療方法。
魯伯塤課題組自2012年起向這一目標發(fā)起挑戰(zhàn)，完成了一系列突破。在2013年發(fā)表的工作中，魯伯塤課題組及合作者證明了降低可溶性的mHTT水平可顯著拯救人類干細胞分化的亨廷頓病神經元模型的神經元死亡表型（FASEB Journal 2013）。為了進一步尋找降低mHTT水平的藥靶，魯伯塤課題組及合作者展開了一系列遺傳學篩選，獲得了一系列可以調控mHTT蛋白水平從而拯救HD的潛在藥靶基因（Nature Neuroscience 2013，Trends in Pharmacological Sciences 2014，eLife 2015，Cell Research 2017，Autophagy 2017，Cell Systems 2018等），并且揭示了mHTT蛋白導致疾病的可能的根本性機制（Nature Chemical Biology 2017， Autophagy 2017等）。
在發(fā)現(xiàn)的潛在藥靶基因中，GPR52是一個G蛋白偶聯(lián)受體，并富集于疾病影響最嚴重的紋狀體腦區(qū)。G蛋白偶聯(lián)受體位于細胞膜上，且其內源活性天然地受小分子影響，因此適合于藥物研發(fā)。在美國藥監(jiān)局FDA已批準的藥物中，以G蛋白偶聯(lián)受體為靶點的藥物的比例最高。因此，GPR52可能是HD最具制藥潛力的靶點之一。魯伯塤課題組在人類干細胞分化神經元、小鼠培養(yǎng)神經元、果蠅動物模型及小鼠模型中驗證了GPR52對mHTT蛋白水平的作用，證實了小鼠在體敲除Gpr52基因可以顯著拯救HD的相關表型，從而從整體動物表型層面驗證了Gpr52作為HD藥靶的潛力。
圖1. 靶向Gpr52可降低突變型HTT水平并拯救亨廷頓舞蹈病相關表型
由于此前關于Gpr52特異性拮抗劑沒有任何相關報道，魯伯塤課題組與中科院藥物所謝欣及胡有洪課題組合作，采用高通量篩選方法，獲得了特異性阻斷Gpr52下游通路的小分子先導化合物E7，并進一步在細胞、果蠅及小鼠模型上驗證了E7的確可以有效降低紋狀體的mHTT水平，并有效拯救了HD相關表型，特別是病人誘導干細胞分化神經元的死亡以及HD小鼠的運動能力退化均得到顯著修復，有力證明了靶向Gpr52的小分子藥物對疾病的潛在治療作用，為從根本上治療HD的小分子化合物新藥的發(fā)現(xiàn)提供了可能。
圖2. 新型Gpr52拮抗劑E7拯救了亨廷頓疾病細胞模型相關表型
此發(fā)現(xiàn)已申請發(fā)明專利，還引起了國際藥企Heptares等的關注，并進入簽署合作協(xié)議階段。國際著名神經科學家斯坦福大學教授Aaron Gitler為本成果撰寫了專文評述。
本文的第一作者為魯伯塤課題組博士生宋海坤，復旦大學是論文的第一單位，魯伯塤及謝欣為共同通訊作者。本研究受到了國家重點研發(fā)計劃，國家自然科學基金委及復旦大學-藥物所聯(lián)合創(chuàng)新基金的資助。
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