PNAS刊發(fā)服部素之課題組及合作者的研究：P2X3受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)藥物靶點(diǎn)
4月18日，我院服部素之研究員，上海交通大學(xué)于燁課題組，蘭州大學(xué)王銳課題組發(fā)現(xiàn)P2X3受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)藥物靶點(diǎn)，研究成果發(fā)表在國際著名期刊《美國科學(xué)院院報(bào)》（Proc Natl Acad Sci U S A）上。 利用晶體結(jié)構(gòu)，電生理記錄及計(jì)算建模等手段,該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)受ATP調(diào)控的P2X3受體與其變構(gòu)調(diào)節(jié)藥物的相互作用機(jī)制。
P2X受體是受胞外ATP調(diào)控的陽離子通道，在突觸傳導(dǎo)，聽覺，痛覺及免疫調(diào)節(jié)等生理活動(dòng)中有著重要作用。P2X受體可以作為解決某些疾病的靶點(diǎn)蛋白，目前有許多針對(duì)P2X受體的藥物正在開發(fā)，但是只有四種抑制P2X受體的小分子藥物（AF-219, AF-130, AZD9056和GSK1482160）進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。其中AF-219作為P2X3受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)配體是針對(duì)難治性慢性咳嗽的藥物，在二期臨床試驗(yàn)中有著很好的表現(xiàn)。以受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物具有高特異性和較低的毒性，但是由于目前對(duì)于P2X受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)及機(jī)制了解有限，一定程度上限制了精準(zhǔn)靶向的藥物設(shè)計(jì)。
為了揭示P2X受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)理，服部素之團(tuán)隊(duì)用X射線晶體衍射方法解析了人源P2X3受體與AF-219的三維晶體結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)了AF-219與P2X3受體的left flipper (LF), lower-body (LB)和dorsal fin (DF) 結(jié)構(gòu)域間的作用機(jī)制。并證明AF-219可以通過該位點(diǎn)與P2X3受體結(jié)合抑制P2X3受體的LF, LB和DF結(jié)構(gòu)域的變構(gòu)，從而抑制其與ATP結(jié)合導(dǎo)致的胞外陽離子內(nèi)流，初步解釋了P2X受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)分子機(jī)制。該研究結(jié)果極大提高了發(fā)現(xiàn)新的候選藥物的可能性，也為基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)藥物提供了關(guān)鍵信息。
圖1： 人源P2X3受體與AF-219復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)
復(fù)旦大學(xué)服部素之研究員，上海交通大學(xué)于燁研究員，蘭州大學(xué)王銳院士為共同通訊作者，復(fù)旦大學(xué)王垚和黃亦辰及上海交通大學(xué)汪津和崔雯雯為共同第一作者。另外，服部素之研究員得到中組部千人計(jì)劃（青年）、科技部重大研究計(jì)劃(青年項(xiàng)目)，國家基金委等基金項(xiàng)目的支持。
文章全文鏈接：http://www.pnas.org/content/early/2018/04/18/1800907115
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