梁毅教授團隊在朊病毒蛋白纖維冷凍電鏡結(jié)構(gòu)研究方面取得新成果
2020年6月8日，《Nature Structural & Molecular Biology》（《自然•結(jié)構(gòu)與分子生物學》，IF=12.109）以長文（Article）形式在線發(fā)表生命科學學院細胞穩(wěn)態(tài)湖北省重點實驗室梁毅研究組在朊病毒蛋白纖維冷凍電鏡結(jié)構(gòu)研究取得的新成果，論文題目為“Cryo-EM structure of an amyloid fibril formed by full-length human prion protein”(全長人朊病毒蛋白纖維的冷凍電鏡結(jié)構(gòu))。
由朊病毒蛋白（PrP）在體內(nèi)發(fā)生錯誤折疊所導致的傳染性海綿狀腦?。ㄓ址Qprion疾?。┦且环N慢性并可在多種哺乳動物之間傳播的致死性神經(jīng)退行性疾病（Prusiner S. B. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998, 95, 13363-13383；Soto C. Trends Biochem. Sci. 2011, 36, 151-158；Prusiner S. B. Science 2012, 336, 1511-1513；Scheckel C. and Aguzzi A. Nat. Rev. Genet. 2018, 19, 405-418）。1997年諾貝爾生理或醫(yī)學獎得主Prusiner S. B.最先描述了朊病毒（prions），即蛋白質(zhì)感染因子。Prion疾病的主要病理特征為PrP由細胞型朊蛋白（PrPC）轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇碗貌《镜鞍祝≒rPSc），PrPSc和PrP的淀粉樣纖維可以作為模板誘導PrPC發(fā)生構(gòu)象轉(zhuǎn)變。然而由于PrPSc和PrP纖維的不溶性和異質(zhì)性，目前仍無高分辨率的PrPSc和全長PrP纖維的結(jié)構(gòu)（Diaz-Espinoza R. and Soto C. Nat. Struct. Mol. Biol. 2012, 19, 370-377；Gallagher-Jones M. et al. Nat. Struct. Mol. Biol. 2018, 25, 131-134；Spagnolli G. et al. PLoS Pathog. 2019, 15, e1007864）。
在朊病毒蛋白前期工作的基礎上，武漢大學生科院梁毅教授團隊和中國科學院上海有機所生物與化學交叉研究中心劉聰教授團隊、華中農(nóng)業(yè)大學生命科學技術(shù)學院殷平教授團隊合作，于2020年6月8日在Nature Structural & Molecular Biology雜志以長文(Article)形式發(fā)表論文，首次在原子水平上解析了全長朊病毒蛋白纖維的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（2.70 Å），發(fā)現(xiàn)PrP纖維核心主要由其C端的170-229組成。朊蛋白纖維由兩股原纖維以左手螺旋的方式纏繞而成，在朊蛋白聚集過程中，兩股原纖維通過Lys194和Glu196之間形成的鹽橋發(fā)生相互作用，在其相互作用的界面處形成了一個親水腔。同時，對于這樣新奇的結(jié)構(gòu)，研究團隊對于其病理學意義進行了探索，發(fā)現(xiàn)在PrP纖維結(jié)構(gòu)中形成鹽橋的三個關鍵氨基酸殘基Lys194、Glu196和Glu211都是與prion疾病相關聯(lián)的病理突變位點。這項工作的實驗結(jié)果表明，在PrP錯誤折疊過程中，PrPC C端的兩個α-螺旋轉(zhuǎn)變成PrP纖維的β-折疊結(jié)構(gòu)，Cys179和Cys214之間的二硫鍵起到了穩(wěn)定淀粉樣纖維結(jié)構(gòu)的作用。上述研究在原子水平上揭示了PrP由PrPC向PrPSc結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的機制，啟示不同的病理突變體在調(diào)節(jié)朊病毒蛋白構(gòu)象轉(zhuǎn)化中可能發(fā)揮著不同的作用，并使得發(fā)展新的基于PrP纖維結(jié)構(gòu)的prion疾病治療藥物成為可能，具有重要的科學意義。
▲ 全長人朊病毒蛋白纖維的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)
▲ 全長人朊病毒蛋白纖維的原子結(jié)構(gòu)模型
▲ 人野生型PrPC和PrP纖維結(jié)構(gòu)比較
武漢大學生命科學學院梁毅教授和中國科學院生物與化學交叉研究中心劉聰教授為本論文通訊作者，武漢大學生科院2017級博士研究生王利強為第一作者，中國科學院上海有機所生物與化學交叉研究中心博士研究生趙焜為并列第一作者，武漢大學生科院2020級博士研究生袁菡燁和華中農(nóng)業(yè)大學生命科學技術(shù)學院殷平教授、博士研究生王強等參與了該論文的研究工作。該項工作得到了國家自然科學基金委和國家科技部的支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41594-020-0441-5
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