徐永鎮(zhèn)、樊玉杰團隊在脊肌萎縮癥的次要剪接調控研究取得進展
2020年11月5日，國際綜合性期刊《自然•通訊》在線發(fā)表了武漢大學生命科學學院徐永鎮(zhèn)、樊玉杰團隊在脊肌萎縮癥相關的次要剪接調控和功能研究中的新成果。論文題目為“Defective minor spliceosomes induce SMA-associated phenotypes through sensitive intron-containing neural genes in Drosophila”。
脊肌萎縮癥（Spinal Muscular Atrophy, SMA）是一類主要由SMN基因缺陷引起的運動神經元變性和肌肉萎縮遺傳性疾病，在我國新生兒中的患病率為1：6,000-1:10,000。與SMA病人類似，SMN基因缺陷型小鼠和果蠅也都呈現(xiàn)出運動神經元和肌肉發(fā)育缺陷。盡管主要（U2-type）和次要（U12-type）剪接體的組裝都需要SMN蛋白，但次要剪接對SMN的缺失更為敏感。然而已有研究都集中在SMN基因，脊肌萎縮癥的下游致病基因和次要剪接調控機制一直未有充分探索。
為更深入地研究、理解脊肌萎縮癥，研究團隊首先利用基因組編輯技術精確地在果蠅體內分別敲除了次要剪接體的兩個RNA組分：U12和U6atac snRNA。這兩種突變體均表現(xiàn)出典型的運動神經元發(fā)育和運動能力缺陷，直接證明次要剪接缺陷即可導致SMA表型。隨后開展了突變體和野生型的轉錄組測序，借助自主設計開發(fā)的生物信息學方法，發(fā)現(xiàn)除了以往預測的19個U12型內含子，果蠅基因組中至少還存在250多個次要剪接敏感的剪接位點和48個敏感內含子，涉及33個神經功能相關基因。此后通過大量遺傳學篩選，發(fā)現(xiàn)回補其中3個基因—Zmynd10, Pcyt2, Fas3—可以有效地拯救SMN缺陷導致的SMA表型。另外，研究團隊還發(fā)現(xiàn)眾多的敏感性剪接位點可以被次要剪接體和主要剪接體競爭性識別，揭示出一種新的內含子選擇性識別和剪接機制。因此，該項研究顯著地拓寬了次要剪接體識別和催化的內含子范圍，鑒定出3個果蠅SMA發(fā)病下游基因，為研究人類SMA疾病提供了新的靶點與更高效準確的分析方法。
近年來，研究團隊取得的成果包括人類血液腫瘤疾病中SF3B1高頻突變導致RNA紊亂的分子機制（Genes Dev, 2016）、保守內含子元件促進反式剪接發(fā)生的新機制（Genes Dev, 2015）、轉錄與剪接的雙向偶聯(lián)機制（NAR, 2020）等。未來團隊將圍繞RNA剪接參與的發(fā)育與疾病等生理病理進程，繼續(xù)開展深入研究。
博士生李梁為論文的第一作者，博士生丁展、龐亭林協(xié)助開發(fā)了新的生物計算方法，徐永鎮(zhèn)教授與樊玉杰副研究員為共同通訊作者。該研究獲得了國家自然科學基金委杰出青年科學基金、重大研究計劃和面上項目資助。
論文的網站鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19451-z；實驗室網站鏈接：https://xu-lab-whu.github.io/。
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