《科學(xué)•進(jìn)展》發(fā)表杜海寧課題組研究成果
2019年3月6日，科學(xué)子刊《Science Advances》(IF:11.511)在線發(fā)表生命科學(xué)學(xué)院杜海寧教授課題組在翻譯后修飾調(diào)控蛋白質(zhì)活性與功能方面的最新研究進(jìn)展。論文題目為“A methylation-phosphorylation switch determines Plk1 kinase activity and function in DNA damage repair”。該研究揭示了甲基轉(zhuǎn)移酶G9a甲基化修飾Plk1從而調(diào)控其激酶活性以及該甲基化修飾在DNA損傷修復(fù)中的作用。
作為重要的細(xì)胞周期激酶，Plk1通過磷酸化修飾不同的蛋白底物參與調(diào)控多種多樣的生物學(xué)功能。Plk1的蛋白水平和激酶活性受到嚴(yán)格的調(diào)控，其蛋白水平及酶活性的異常與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)。以前的研究發(fā)現(xiàn)，Plk1蛋白第210位蘇氨酸的磷酸化修飾是保證其在有絲分裂期充分發(fā)揮激酶活性的先決條件，但是它的酶活性在其他細(xì)胞周期是如何受到嚴(yán)格調(diào)控的機(jī)理并不清楚。該研究小組利用質(zhì)譜技術(shù)鑒定到與第210位蘇氨酸臨近的第209位賴氨酸可以被G9a甲基化修飾，這兩種修飾相互拮抗，動態(tài)調(diào)控Plk1的激酶活性。利用基因編輯技術(shù)構(gòu)建的209位賴氨酸突變細(xì)胞系，作者發(fā)現(xiàn)該位點的持續(xù)甲基化修飾會使細(xì)胞有絲分裂期的進(jìn)程顯著延長。另一方面，209位點的甲基化修飾缺失會導(dǎo)致細(xì)胞對DNA損傷藥物更加敏感，DNA損傷無法被及時修復(fù)，表明該位點的甲基化修飾在DNA損傷修復(fù)中的重要作用。這項研究不僅揭示了不同翻譯后修飾對Plk1蛋白的精細(xì)調(diào)控機(jī)制，更為將來相關(guān)腫瘤的臨床治療提供了理論基礎(chǔ)。
生科院博士研究生李偉哲和王洪巖為共同第一作者。生科院趙曉璐副教授、湯明亮老師、郭林教授、武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院陳強教授課題組、中科院生物物理所李國紅研究員課題組、普渡大學(xué)Xiaoqi Liu教授（已經(jīng)到肯塔基大學(xué)任職）等也參與了本項研究。該項研究獲得國家自然科學(xué)基金委、國家蛋白質(zhì)重大研究計劃項目的支持。
論文鏈接： http://advances.sciencemag.org/content/5/3/eaau7566
圖注：在DNA損傷下，Plk1激酶上兩種修飾水平的轉(zhuǎn)換
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