病毒學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室藍(lán)柯研究組揭示NDRG1促進(jìn)卡波氏肉瘤病毒基因組復(fù)制的新機(jī)制
2月27日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊PLOS Pathogens在線發(fā)表了武漢大學(xué)病毒學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室藍(lán)柯研究組的研究論文“NDRG1 facilitates the replication and persistence of Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus by interacting with the DNA polymerase clamp PCNA”（宿主蛋白NDRG1通過(guò)與DNA聚合酶夾PCNA相互作用促進(jìn)卡波氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒的復(fù)制和潛伏感染的維持）。
卡波氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒 (Kaposi’s sarcoma associated herpesvirus, KSHV)是一種重要的人類腫瘤病毒，能導(dǎo)致卡波氏肉瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤和多中心性卡斯特曼病等多種惡性腫瘤的發(fā)生。KSHV感染宿主后能在機(jī)體內(nèi)建立終身潛伏感染，KSHV基因組會(huì)隨著每個(gè)細(xì)胞周期宿主染色體的復(fù)制而復(fù)制，并隨著細(xì)胞的分裂平均地分配到子代細(xì)胞中，保證了較為恒定的病毒基因組拷貝數(shù)長(zhǎng)期存在于宿主細(xì)胞內(nèi)，從而有利于病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)建立長(zhǎng)期潛伏感染。目前，KSHV基因組在宿主細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制機(jī)制尚未完全闡明。
在藍(lán)柯教授的指導(dǎo)下，博士研究生張芳通過(guò)多種組學(xué)技術(shù)篩選，鑒定了一個(gè)新的宿主蛋白NDRG1在KSHV感染的各類細(xì)胞系和卡波氏肉瘤組織中高表達(dá)，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)KSHV編碼的潛伏態(tài)相關(guān)核抗原（Latency associated nuclear antigen, LANA）對(duì)上調(diào)NDRG1表達(dá)起關(guān)鍵作用。通過(guò)敲低KSHV感染的原發(fā)滲出性淋巴瘤細(xì)胞中的NDRG1，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)KSHV基因組拷貝數(shù)發(fā)生明顯下降。通過(guò)串聯(lián)親和層析技術(shù)，鑒定了NDRG1的相互作用蛋白PCNA，發(fā)現(xiàn)NDRG1可與宿主DNA復(fù)制相關(guān)蛋白PCNA發(fā)生直接相互作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)NDRG1發(fā)揮橋梁作用介導(dǎo)LANA招募PCNA至KSHV基因組，從而有利于病毒基因組復(fù)制。該研究首次發(fā)現(xiàn)宿主蛋白NDRG1參與病毒DNA復(fù)制的功能機(jī)制，為發(fā)展相關(guān)抗病毒手段提供了新的線索。
該研究得到中科院上海巴斯德所梁小珍研究員和哈佛大學(xué)Kenneth Kaye教授的大力支持，并受到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃蛋白質(zhì)機(jī)器專項(xiàng)項(xiàng)目、國(guó)家杰出青年科學(xué)基金及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院R01國(guó)際項(xiàng)目等的資助。
文章鏈接：
http://www.plospathogens.org/article/info:doi/10.1371/journal.ppat.1007628
圖1：（A-F）敲低NDRG1導(dǎo)致KSHV病毒在細(xì)胞中拷貝數(shù)明顯減少。
圖2：工作模型：NDRG1分子介導(dǎo)LANA招募PCNA加載到病毒基因組TR區(qū)域并促進(jìn)病毒復(fù)制。
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