2018年12月3日，國(guó)際期刊《Nature Communications》（IF=12.353）在線發(fā)表了武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院宋保亮教授課題組的最新研究成果，論文題為“Discovery of a potent HMG-CoA reductase degrader that eliminates statin-induced reductase accumulation and lowers cholesterol”。該工作發(fā)現(xiàn)了一個(gè)強(qiáng)效的促進(jìn)羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA reductase，HMGCR）降解的化合物Cmpd 81，Cmpd 81能減少他汀誘導(dǎo)的HMGCR蛋白的累積和降低膽固醇水平。
血液中長(zhǎng)期高水平的膽固醇可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而引發(fā)心腦血管疾病。他汀類(lèi)藥物（statin）是膽固醇合成途徑中的限速酶HMGCR的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，是目前臨床主要的降膽固醇藥物，被廣泛用于心血管疾病的預(yù)防和治療。然而，他汀類(lèi)藥物治療后會(huì)導(dǎo)致HMGCR蛋白代償性的增加，這一效應(yīng)會(huì)削弱他汀類(lèi)藥物的療效和增加副作用。在前期揭示HMGCR降解機(jī)制的基礎(chǔ)上，宋保亮課題組與華東師范大學(xué)仇文衛(wèi)實(shí)驗(yàn)室合作，經(jīng)過(guò)一系列化合物設(shè)計(jì)、優(yōu)化和活性分析，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)活性很強(qiáng)的促進(jìn)HMGCR降解的化合物Cpmd 81。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明Cmpd 81化合物通過(guò)促進(jìn)HMGCR蛋白的泛素化修飾，從而降解他汀誘導(dǎo)的HMGCR蛋白。在高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型中，Cmpd 81可降低膽固醇水平和減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成；Cmpd 81和他汀聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可進(jìn)一步降低膽固醇水平和減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。此研究成果表明誘導(dǎo)HMGCR蛋白降解是降膽固醇的新策略，尤其和他汀類(lèi)藥物聯(lián)合在心血管疾病的治療方面具有廣泛的應(yīng)用前景。該研究相關(guān)的篩選系統(tǒng)和化合物均已申請(qǐng)專利。
宋保亮課題組的博士后江世友、唐靜潔，華東師范大學(xué)李慧博士為該論文的共同第一作者，宋保亮教授與華東師范大學(xué)仇文衛(wèi)副教授為共同通訊作者。該研究的共同作者還包括華東師范大學(xué)湯杰教授、楊帆教授、上海科技大學(xué)戚煒研究員、武漢大學(xué)羅婕副教授、史熊杰副教授等。該工作得到了國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金、教育部111引智基地以及湖北省自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助。
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