劉勇研究組發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激通路促進脂肪性肝炎與肝癌的發(fā)生發(fā)展
2018年8月11日，國際著名肝臟學期刊Hepatology發(fā)表了武漢大學生命科學學院劉勇課題組題為“Inositol-requiring Enzyme 1α在肥胖促進肝癌發(fā)生發(fā)展中的雙重作用（Dual Role for Inositol-requiring Enzyme 1α in Promoting the Development of Hepatocellular Carcinoma during Diet-induced Obesity）”的研究成果。此項工作揭示了在營養(yǎng)過剩狀況下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激感應蛋白IRE1α通過加劇肝臟炎癥、提升細胞增殖促進肝細胞癌的快速發(fā)生發(fā)展。
在真核細胞中，當內(nèi)質(zhì)網(wǎng)難以承擔未折疊蛋白負荷或脂質(zhì)代謝發(fā)生異常時會導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，激活三條經(jīng)典的未折疊蛋白響應(UPR，Unfolded Protein Response)通路，其中包括高度保守的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激感應分子IRE1通路。IRE1α是定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的跨膜蛋白，具有蛋白激酶與核酸內(nèi)切酶的雙重活性，在多種組織細胞中可以感應機體營養(yǎng)狀況的變化，并在能量平衡與代謝紊亂的發(fā)生發(fā)展中扮演重要的角色。為了解析肥胖導致的代謝性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與肝細胞癌之間的機制關(guān)聯(lián)，劉勇課題組利用肝臟特異性敲除IRE1α的LKO小鼠，通過Diethylnitrosamine（DEN）并輔以高脂喂食誘導肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）的快速發(fā)生。研究結(jié)果顯示，高脂喂養(yǎng)導致的肥胖能加速小鼠HCC的發(fā)生，但IRE1α缺失的LKO小鼠中發(fā)生HCC的進程顯著降低，肝臟中的腫瘤數(shù)目和大小均遠小于對照組小鼠。進一步研究發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)后LKO小鼠的肝臟甘油三酯含量降低、脂肪肝癥狀明顯減輕；同時，炎癥信號通路在LKO小鼠肝臟中的激活水平也明顯降低。這些結(jié)果表明，在肥胖導致的代謝應激狀況下，肝臟IRE1α可能通過調(diào)控脂代謝通路與炎癥信號通路推動HCC的發(fā)生發(fā)展進程。分子機制層面的進一步探索發(fā)現(xiàn)，肝細胞中特異性敲除IRE1α能明顯抑制STAT3磷酸化水平及其介導的肝細胞增殖；而在高脂喂養(yǎng)條件下，IRE1α缺失還降低了IKK?-NF-?B通路的激活進而減輕肝臟的炎癥水平，由此阻礙IL-6-STAT3通路介導的肝細胞增殖，遏制了肝細胞癌的發(fā)生與發(fā)展。這項研究揭示了IRE1α在肥胖促進脂肪性肝炎與HCC發(fā)生過程中的關(guān)鍵作用機制，對深入了解肝細胞癌的分子病理學機制、通過靶向IRE1α探尋防治肝細胞癌的新型藥物具有重要的指導意義。
該項研究得到國家自然科學基金委重大與重點項目、科技部重大研發(fā)計劃等基金的支持。武漢大學生命科學學院劉勇教授為該篇論文的通訊作者，中科院上海生科院博士研究生吳穎、閃波和戴建麗為共同第一作者。
圖示：在肥胖狀況下IRE1α加快促進肝細胞癌的發(fā)生發(fā)展
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