血液學(xué)領(lǐng)域知名期刊Heamatologica報道我校白血病轉(zhuǎn)化研究新進(jìn)展
近日，血液學(xué)領(lǐng)域核心期刊Heamatologica?(IF=7.702)在線發(fā)表了我校藥學(xué)院黃瑾教授課題組在白血病轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域的新成果，論文題目為“Pharmacologic inhibition of dihydroorotate dehydrogenase induces apoptosis and differentiation in acute myeloid leukemia cells”。
急性白血病(AML)是兒童期發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。我國AML的發(fā)病率大約每年為3/10萬～4/10萬，并呈現(xiàn)逐年遞增趨勢。目前對于AML的治療雖取得了一定的進(jìn)展，但也面臨著嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。例如，化療藥物可部分緩解AML的疾病進(jìn)程，但往往產(chǎn)生廣泛的耐藥性。此外，長期化療往往伴隨著嚴(yán)重的毒副作用，給病人帶來極大的痛苦。因此，亟需開發(fā)新型治療策略來提高AML病人的臨床治療效果。
精確靶向AML細(xì)胞早期分化障礙是AML治療藥物開發(fā)的一個重要策略。近年來，黃瑾課題組致力于探索新型AML分化調(diào)控蛋白，并開展靶向創(chuàng)新藥物開發(fā)工作。在本研究中，通過大規(guī)模的生物信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）與AML病人的疾病進(jìn)程和不良預(yù)后密切相關(guān)。基因編輯工具CRISPR/Cas9介導(dǎo)的DHODH基因敲除可顯著抑制AML細(xì)胞生長，誘導(dǎo)AML細(xì)胞分化并發(fā)生凋亡。進(jìn)一步藥物篩選發(fā)現(xiàn)天然小分子補(bǔ)骨脂乙素（IBC）能有效抑制DHODH活性，通過結(jié)合蛋白熱穩(wěn)定性測定，核磁共振和等溫滴定量熱法等多種實驗方法，證實IBC可直接結(jié)合于DHODH，并通過抑制DHODH誘導(dǎo)AML細(xì)胞分化。口服IBC可有效抑制AML的腫瘤生長，并能在體內(nèi)外有效增強(qiáng)AML對化療藥物阿霉素的敏感性。該研究成果不但證實了DHODH是AML分化的重要調(diào)控蛋白，從而為AML分化治療的提供了全新靶標(biāo)，同時也為AML治療藥物開發(fā)提供了新的候選藥物分子。
該工作主要由我校博士研究生吳蕩、碩士研究生王萬艷在黃瑾的指導(dǎo)下完成，并得到了上海藥物所許葉春研究員、張乃霞研究員、哈佛醫(yī)學(xué)院程飛雄博士和華東師范大學(xué)盧偉強(qiáng)博士的大力協(xié)助。
??? 原文鏈接：http://www.haematologica.org/content/early/2018/06/04/haematol.2018.188185
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