《癌基因》報(bào)道華理肺癌精準(zhǔn)治療研究新進(jìn)展
? ? 腫瘤學(xué)國際知名期刊Oncogene(IF=7.9) 2017年4月10日在線報(bào)道了我校藥學(xué)院上海市新藥設(shè)計(jì)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李劍課題組和黃瑾課題組，在非小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)治療研究領(lǐng)域重要成果“Selective targeting p53WT lung cancer cells harboring homozygous p53 Arg72 by an inhibitor of CypA (http://www.nature.com/onc/journal/vaop/ncurrent/full/onc201741a.html)”，此項(xiàng)研究通過大規(guī)模藥物篩選、腫瘤基因組學(xué)分析、細(xì)胞信號(hào)通路研究和體內(nèi)藥效學(xué)評(píng)價(jià)等方法，發(fā)現(xiàn)自主開發(fā)的CypA強(qiáng)效小分子抑制劑HL001可以選擇性殺傷p53 72R基因型的非小細(xì)胞肺癌。Oncogene為腫瘤學(xué)四大刊之一，上述論文為我校作為第一單位發(fā)表在Oncogene上的第一篇研究論文。
? ?肺癌是全球死亡率最高的惡性腫瘤之一。《2015中國腫瘤統(tǒng)計(jì)年報(bào)》顯示，肺癌也是我國癌癥發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤之一。以EGFR靶向藥物等為主的治療藥物在肺癌臨床治療中療效明確，可有效改善肺癌患者的生存期和生活質(zhì)量。這些靶向藥物的成功為肺癌的精準(zhǔn)醫(yī)療打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，然而以上藥物僅對(duì)少部分的EGFR突變活化的肺癌病人有效。因此，我們亟需尋找作用于肺癌發(fā)生發(fā)展關(guān)鍵靶蛋白的新型靶向藥物，為更多的肺癌病人實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。
? ?癌癥基因組學(xué)和臨床病理學(xué)的研究結(jié)果明確顯示?CypA表達(dá)量和腫瘤發(fā)生發(fā)展具有顯著的相關(guān)性，CypA在肺癌中存在過量表達(dá)，并且對(duì)正常細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移起促進(jìn)作用。同時(shí)，CypA的過量表達(dá)可使肺癌細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性。因此，CypA是具有良好開發(fā)前景的新型肺癌精準(zhǔn)治療藥物靶點(diǎn)，開發(fā)特異性的CypA抑制劑有望應(yīng)用于肺癌的臨床治療。
? ?在上海藥物研究所蔣華良研究員等指導(dǎo)下，2006年李劍報(bào)道了系列非肽類小分子CypA抑制劑（Bioorg Med Chem. 2006, 14, 2209-2224、J Comb Chem. 2006, 8, 326-337、Bioorg Med Chem. 2006, 14, 5527-5534）?；谶@些前期研究結(jié)果，李劍、黃瑾與北京大學(xué)裴劍鋒等合作，在科技部863計(jì)劃（2006AA020404）資助下，應(yīng)用自主研發(fā)的化合物從頭設(shè)計(jì)軟件LigBuilder，成功發(fā)現(xiàn)了全新結(jié)構(gòu)、具有納摩爾活性的小分子CypA抑制劑，也是目前國際上報(bào)道的活性最強(qiáng)的非肽類小分子CypA抑制劑（J Med Chem. 2009, 52, 5295-5298）。
? ?在國家自然科學(xué)基金委重大研究計(jì)劃“基于化學(xué)小分子探針的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程研究”培育項(xiàng)目(90813005)和集成項(xiàng)目(91313303)的進(jìn)一步資助下，李劍與黃瑾深入合作發(fā)現(xiàn)，CypA可通過與G3BP1的相互作用，調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞中抑癌基因p53的功能。CypA 抑制劑HL001可通過誘導(dǎo)野生型p53的表達(dá)，顯著抑制肺癌細(xì)胞的增殖，并首次發(fā)現(xiàn)HL001可通過調(diào)控CypA/p53 72R/MDM2信號(hào)通路，在體內(nèi)外選擇性殺傷p53 72R型肺癌細(xì)胞。HL001與化療藥物順鉑聯(lián)用，在小鼠原位瘤模型中，可以協(xié)同強(qiáng)效抑制肺癌A549原位移植瘤的生長。殺傷特定基因型的腫瘤是目前抗腫瘤藥物的研發(fā)趨勢(shì)，CypA 抑制劑選擇性殺傷肺癌細(xì)胞的特性將賦予該類化合物良好的開發(fā)潛能，HL001有望成為肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療研究的藥物候選物或工具分子（李劍，黃瑾等. CN105326821A）。
上述研究論文的第一作者為黃瑾課題組的盧偉強(qiáng)博士（現(xiàn)華東師范大學(xué)）、李劍課題組的閆文仲博士（現(xiàn)上?？萍即髮W(xué)博士后）及美國哈佛醫(yī)學(xué)院程飛雄博士（博士畢業(yè)于藥學(xué)院唐赟課題組）。本論文的完成得到了華東理工大學(xué)藥學(xué)院唐赟教授的大力幫助和支持。
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