陳文青課題組C-核苷類抗生素生物合成研究獲得可喜突破
近日，C-核苷類抗生素最小霉素生物合成機理由鄧子新院士團隊陳文青課題組成功揭示。Cell子刊《iScience》推出了該課題組題為“Divergent Biosynthesis of C-Nucleoside Minimycin and Indigoidine in Bacteria (細菌中C-核苷類最小霉素與天然藍色素的偶聯(lián)生物合成)”的重要研究成果，并已申請相關(guān)國家發(fā)明專利。研究生孔麗媛、徐顧丹與劉小琴為該論文的共同第一作者，陳文青副教授為通訊作者。
最小霉素(Minimycin)是一類結(jié)構(gòu)簡單但具有顯著抗細菌及抗腫瘤活性的獨特C-核苷類抗生素，也是臨床核苷類藥物研究和發(fā)現(xiàn)的重要先導(dǎo)化合物之一。長期以來，科學家們一直在追蹤該抗生素的生物合成機制，但其機理探究始終懸而未決。陳文青課題組另辟蹊徑，從最小霉素基因簇的克隆入手，揭示出一個非核糖體肽合成酶負責最小霉素生物合成的起始步驟，并意外發(fā)現(xiàn)該蛋白同時負責Indigoidine的生物合成。Indigoidine是上世紀60年代被發(fā)現(xiàn)的一種天然藍色素，相關(guān)研究已經(jīng)證實該色素合成基因在自然界中的分布具有“令人難以想象”的廣泛性，不僅如此，Indigoidine將有望成為新一代“綠色”生物染料。但科學家們從未想象到Indigoidine會與最小霉素的生物合成相偶聯(lián)。更令人驚喜的是，該項研究同時破解了最小霉素生物合成中細胞內(nèi)一種奇妙的自我保護機制：即胞內(nèi)絕大部分最小霉素單磷酸經(jīng)去磷酸化酶MinCN作用下生成最小霉素，并被轉(zhuǎn)運蛋白MinT轉(zhuǎn)運到胞外，從而大大緩解胞內(nèi)最小霉素單磷酸的毒性作用。少量殘余的最小霉素單磷酸在尿嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶MinD催化形成的大量尿苷單磷酸的競爭下，失去了結(jié)合靶位點的能力，由此實現(xiàn)了宿主細胞的自我保護。
此項成果是陳文青課題組繼多氧霉素、噴司他丁及阿糖腺苷的生物合成研究取得系列突破后，在核苷類藥物研究領(lǐng)域取得的又一項系統(tǒng)性、原創(chuàng)性研究成果，為進一步揭示最小霉素和天然藍色素的生物合成路徑提供了全新的思路。據(jù)悉，該課題組已經(jīng)與相關(guān)企業(yè)在“核苷類藥物合成生物學改造”方面開展全面戰(zhàn)略合作，對夯實和提升我國相關(guān)微生物藥物產(chǎn)業(yè)化的技術(shù)水平和產(chǎn)品的競爭力將產(chǎn)生重要的驅(qū)動作用。
武漢大學鄧子新院士團隊長期致力于重要微生物藥物的代謝工程和合成生物學研究。近年來，該團隊在微生物藥物生物合成及合成生物學研究領(lǐng)域獲得多項具有顯示度的突破性研究成果，已成為該領(lǐng)域具有國際影響力的生力軍。
論文鏈接：https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(19)30488-2
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