瞿旭東課題組在新型抗真菌藥物組合生物合成方面獲得新進(jìn)展
近日，美國(guó)化學(xué)會(huì)ACS Synthetic Biology在線發(fā)表了本院瞿旭東教授課題組的最新研究成果《Unravelling the Biosynthetic Flexibility of UK-2A Enables Enzymatic Synthesis of its Structural Variants》(DOI: 10.1021/acssynbio.9b00387)。該論文武漢大學(xué)為第一完成單位，博士生譚洪群為第一作者，瞿旭東教授為通訊作者。
真菌感染對(duì)人類和其他生物的生存和健康影響深遠(yuǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球每年死于真菌感染的人數(shù)超過(guò)160 萬(wàn)人，而導(dǎo)致物種滅絕事件有高達(dá)70%可追溯至真菌感染。此外，全球每年因真菌感染導(dǎo)致的作物減產(chǎn)超過(guò)1.25 億噸，相當(dāng)于全球12%人口的口糧。因此，如何有效防治病原真菌感染成為醫(yī)學(xué)、生態(tài)、農(nóng)業(yè)和經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域的重大公共問(wèn)題。
真菌細(xì)胞中可作為藥物靶點(diǎn)的基因和蛋白與大多數(shù)植物和哺乳動(dòng)物的同源性很高，且現(xiàn)有的抗真菌藥物均面臨著耐藥性問(wèn)題，因此研發(fā)抗真菌藥物成為藥物研究中一個(gè)難點(diǎn)和熱點(diǎn)。Fenpicoxamid是陶氏益農(nóng)最新研發(fā)的一種新型半合成吡啶酰胺類農(nóng)用殺菌劑，其被真菌吸收后可在體內(nèi)重新轉(zhuǎn)化為UK-2A。UK-2A可以特異性抑制電子傳遞鏈Q(jìng)1泛醌，阻斷線粒體呼吸作用進(jìn)而實(shí)現(xiàn)毒殺作用，且無(wú)交叉耐藥性。因此，基于UK-2A分子骨架進(jìn)行更深層次的藥物開(kāi)發(fā)具有很好的前景。但由于UK-2A結(jié)構(gòu)復(fù)雜，通過(guò)化學(xué)方法對(duì)其進(jìn)行改造和修飾面臨著很大的困難。
鑒于UK-2A的重要價(jià)值以及化學(xué)修飾的難點(diǎn)，瞿旭東課題組設(shè)計(jì)了一條高效的生物合成策略，實(shí)現(xiàn)對(duì)UK-2A藥效官能團(tuán)C3-吡啶甲酸結(jié)構(gòu)的定向改造。首先通過(guò)體外酶學(xué)活性測(cè)試解析了UK-2A藥效團(tuán)C3-吡啶甲酸的形成機(jī)制；其次對(duì)該結(jié)構(gòu)單元活化起到關(guān)鍵作用的UkaF蛋白進(jìn)行了詳細(xì)的分析，闡明了其具有極高的底物容忍性，能夠識(shí)別天然底物3’-羥基吡啶甲酸以外的13種水楊酸類前體；在此基礎(chǔ)上，再通過(guò)體外全合成的方法將13種底物悉數(shù)引入U(xiǎn)K-2A分子骨架中，首次實(shí)現(xiàn)了UK-2A的C3官能團(tuán)的定向改造，并合成出了14種新型衍生物。這部分工作是UK-2A生物研究的一大步飛躍，為后續(xù)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)出新一代抗真菌藥物奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
瞿旭東課題組致力于利用生物合成技術(shù)發(fā)展惰性分子骨架的高效合成方法。目前該團(tuán)隊(duì)正在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步結(jié)合活性篩選等研究開(kāi)發(fā)新型抗真菌藥物。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acssynbio.9b00387
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁(yè)的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開(kāi)發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點(diǎn)或證實(shí)其真實(shí)性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺(tái)，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們及時(shí)修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com