藥物設(shè)計方法發(fā)展取得重要突破
圖片說明：石杉堿甲與乙酰膽堿酯酶相互作用自由能全景圖。
(A)三維結(jié)合自由能面；(B)結(jié)合自由能在反應(yīng)坐標平面上的投影。
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2013年2月25日《美國科學院院刊(PNAS)》在線發(fā)表了華東理工大學藥學院“上海市新藥設(shè)計重點實驗室”李洪林課題組、中科院上海藥物研究所蔣華良課題組和Rice大學理論生物物理研究所José N. Onuchic課題組有關(guān)藥物設(shè)計理論計算新方法發(fā)展的聯(lián)合研究結(jié)果，該項研究突破了現(xiàn)有計算機輔助藥物設(shè)計方法不能預測藥效這一難題。?
現(xiàn)有藥物發(fā)現(xiàn)理念是“分子與靶標(受體)的結(jié)合親和力(binding affinity)越強，藥效越好”。然而，近年來對已經(jīng)上市藥物的統(tǒng)計結(jié)果表明，藥物與靶標的結(jié)合親和性與藥效沒有直接的相關(guān)性，大多數(shù)藥物的藥效與藥物-受體結(jié)合的保留時間(residence time)成正比。藥物-受體結(jié)合是一個動態(tài)過程，結(jié)合親和性是藥物-靶標相互作用達到平衡時的熱力學性質(zhì)；另一方面，藥物與受體結(jié)合和解離的動力學(kinetics)性質(zhì)主要由結(jié)合速率常數(shù)(kon)解離速率常數(shù)(koff)決定。藥物-受體結(jié)合的保留時間是解離速率常數(shù)的倒數(shù)，解離速率常數(shù)越小，藥物在受體活性部位呆的時間越長，藥效越好。因此，目前藥物發(fā)現(xiàn)方法、技術(shù)和策略正由“強調(diào)藥物-受體結(jié)合的親和性”向“全面考慮藥物-受體結(jié)合的動力學行為”轉(zhuǎn)變。?
30多年來，基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(structure-based drug design, SBDD)發(fā)展迅速，基于分子對接(molecular docking)的虛擬篩選(virtual screening)等方法已經(jīng)成為藥物發(fā)現(xiàn)的常規(guī)工具。然而，目前的SBDD方法是基于“分子與靶標的結(jié)合親和力(binding affinity)越強，藥效越好”的理念發(fā)展起來的，在藥物設(shè)計過程中僅僅考慮藥物-受體的結(jié)合強度。因此，目前的SBDD方法不能預測藥物的藥效，正如Jeff Blaney教授在回顧SBDD簡要歷史的綜述中所說的那樣：現(xiàn)有藥物設(shè)計方法是“設(shè)計容易，評價難”，主要原因是現(xiàn)有的理論計算方法不能準確預測藥物-受體相互作用熱力學和動力學參數(shù) (J Comput Aided Mol Des (2012) 26:13–14)。?
近年來，李洪林、蔣華良課題組堅持發(fā)展新的藥物設(shè)計新方法，多年來企圖解決這一難題，他們與大連理工大學王希誠教授合作，帶領(lǐng)大連理工大學博士生白芳，發(fā)展了能精確預測小分子-蛋白質(zhì)結(jié)合方式的柔性分子對接方法和精確預測小分子-蛋白質(zhì)結(jié)合自由能的理論計算方法。在此基礎(chǔ)上，他們又與Rice大學José N. Onuchic等合作，將研究蛋白質(zhì)折疊的能量全景圖理論(energy landscape theory)和研究化學反應(yīng)機理的過渡態(tài)理論(transition state theory)應(yīng)用于藥物-受體相互作用研究，發(fā)展了配體-受體結(jié)合自由能全景圖(binding free energy landscape)構(gòu)建方法，由自由能全景圖可以獲得準確的配體-受體結(jié)合熱力學和動力學參數(shù)，預測藥物的藥效。應(yīng)用該方法，他們構(gòu)建了國際上第一個精確的藥物-受體結(jié)合自由能全景圖——抗阿爾茨海默病天然藥物石杉堿甲(HupA)和乙酰膽堿酯酶(AChE)相互結(jié)合的自由能全景圖，由此預測了HupA和AChE的結(jié)合自由能以及相應(yīng)的動力學參數(shù)(結(jié)合活化自由能和解離活化自由能)；并通過實驗測定了HupA和AChE的結(jié)合自由能、結(jié)合活化自由能和解離活化自由能。理論預測結(jié)果與實驗測定結(jié)果完全一致，表明他們發(fā)展的理論計算方法可靠。?
該理論計算方法的另一優(yōu)點是，能給出藥物與受體結(jié)合和解離的詳細軌跡和作用機制。據(jù)此他們提出了新的藥物設(shè)計策略：改變以往僅考慮分子與受體活性位點結(jié)合的親和性，同時根據(jù)藥物與受體結(jié)合能量較低的活性位點和結(jié)合能較高的過渡態(tài)位點設(shè)計化合物，獲得與活性位點結(jié)合親和性高、與過渡態(tài)位點親和性低的化合物。?
該研究項目得到了科技部、自然基金委、中科院和上海市科委的資助。
????全文鏈接：www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1301814110
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