劉天罡課題組挖掘新萜類化合物的代謝平臺(tái)再傳捷報(bào)
近日，《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》（Angewandte Chemie International Edition）發(fā)表了我校藥學(xué)院鄧子新院士團(tuán)隊(duì)劉天罡教授課題組與德國(guó)波恩大學(xué)在嵌合萜環(huán)化酶及其催化形成重要二萜化合物方面的新發(fā)現(xiàn)，填補(bǔ)了嵌合萜環(huán)化酶D分支并催化二萜化合物（dolastane）核心骨架形成機(jī)理的兩項(xiàng)空白。論文以卞光凱、王璋倩及Jan Rinkel為共同第一作者聯(lián)合完成，劉天罡和德國(guó)Jeroen S. Dickschat教授為共同通訊作者。
著名的抗腫瘤藥物紫杉醇，治療心血管疾病的銀杏內(nèi)酯、丹參酮等同屬于二萜化合物，是廣泛分布于細(xì)菌、真菌以及動(dòng)植物中的一大類天然產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)的多樣性和生物活性的廣泛性使它早已成為藥學(xué)新功能發(fā)掘及其合成機(jī)理研究的焦點(diǎn)。劉天罡和Jeroen S. Dickschat教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)分工合作，綜合利用遺傳學(xué)、組學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)，并借助前期搭建的釀酒酵母高產(chǎn)萜類化合物的平臺(tái)，從植物內(nèi)生真菌基因組中巧妙的挖掘出嵌合萜合酶CgDS，成功表征出兩種萜類化合物已知骨架（dolastane）的未知結(jié)構(gòu)dolastadiene (1)和araneosene (2)。聯(lián)合研究組進(jìn)而在原始真菌體內(nèi)成功激活了該基因的表達(dá)，清晰確定了它的功能，隨之又系統(tǒng)地闡明了CgDS催化這兩種化合物生物合成的機(jī)理。據(jù)悉，這類dolastane骨架化合物及其衍生物具有抗癲癇、抗超級(jí)細(xì)菌、抗炎癥等多種生物活性，但其化合物的起源與合成機(jī)理長(zhǎng)期懸而未決。因此，這項(xiàng)研究完美地填補(bǔ)了嵌合萜合酶D分支及催化萜類化合物核心骨架dolastane生物合成機(jī)理的兩項(xiàng)空白。同時(shí)，這項(xiàng)研究過(guò)程中依托了課題組精心建立的萜類化合物核心骨架高產(chǎn)創(chuàng)新平臺(tái)，不僅會(huì)大大方便對(duì)該類化合物藥物活性功能及其形成化學(xué)半合成衍生物的快速研發(fā)，還會(huì)大大減少研發(fā)和應(yīng)用過(guò)程中對(duì)人力、物力和財(cái)力等方面的消耗，催生二萜化合物合成生物學(xué)快速創(chuàng)制新思路、新方法和新途徑的誕生。
這項(xiàng)突破是劉天罡教授提出的“基于代謝工程平臺(tái)的萜類化合物挖掘新策略”思路以后的科學(xué)性和創(chuàng)造性實(shí)施，它是高效利用人工設(shè)計(jì)的代謝工程高產(chǎn)平臺(tái)實(shí)現(xiàn)藥物新產(chǎn)物高效挖掘和改造的成功應(yīng)用。該課題組之前已連續(xù)系統(tǒng)性地在《Metabolic Engineering》（代謝工程）、《Current Opinion in Biotechnology》（生物技術(shù)新觀點(diǎn)）、《Organic Letters》（有機(jī)快報(bào)）上連續(xù)發(fā)表了多篇有關(guān)萜類化合物研發(fā)體系建立和應(yīng)用的工作。相信該創(chuàng)新策略的高效性、系統(tǒng)性和實(shí)用性會(huì)日漸突出，催生出更多新成果。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201809954
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