吡咯并吲哚生物堿的生物合成研究取得重大突破
吡咯并吲哚生物堿是藥物化學(xué)，天然產(chǎn)物化學(xué)和有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域都十分關(guān)注的一大類天然產(chǎn)物家族，其生理活性極其引人注目，其中C3-位含有芳香類取代基的化學(xué)機(jī)構(gòu)類型和生物活性最為廣泛。然而，由于其分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，化學(xué)反應(yīng)步驟繁多，使得構(gòu)建和拓展分子骨架十分困難，大大制約了這類化合物的藥學(xué)和生物學(xué)功能的研究和利用。利用酶促反應(yīng)合成吡咯并吲哚有可能打破此類分子骨架的合成瓶頸，但由于這類結(jié)構(gòu)的特殊性及酶反應(yīng)的高度專一性，按傳統(tǒng)方法從酶庫中隨機(jī)篩選獲得這種催化酶無異于大海撈針。
近日，武漢大學(xué)藥學(xué)院鄧子新院士團(tuán)隊(duì)瞿旭東教授課題組與昆士蘭大學(xué)和北京理工大學(xué)的研究組一起合作成功解析了一種C3-芳香型吡咯并吲哚生物堿naseseazine C的生物合成機(jī)制。他們研究發(fā)現(xiàn)其實(shí)naseseazine C的生物合成異常簡潔并且高效，僅需要一個(gè)環(huán)化酶和一個(gè)P450 酶，分別催化合成環(huán)二肽底物以及吡咯并吲哚骨架的合成。不過，該P(yáng)450的催化反應(yīng)機(jī)制前所未聞，包括了自由基引發(fā)、異構(gòu)、分子內(nèi)的Mannich反應(yīng)以及分子間的自由基加成消除反應(yīng)。隨后，他們及時(shí)應(yīng)用這種高效的酶催化反應(yīng)建立了該酶的全細(xì)胞催化體系對化學(xué)合成的 29 種含有色氨酸的環(huán)二肽進(jìn)行催化，分別得到了 30 個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣性的C3-芳香型吡咯并吲哚類化合物，實(shí)現(xiàn)了此類復(fù)雜吡咯并吲哚生物堿骨架多樣性的快速、高效制備。生物活性檢測發(fā)現(xiàn)大部分化合物具有神經(jīng)保護(hù)作用，其中4 個(gè)化合物的保護(hù)作用比臨床藥物尼莫地平（nimodipine）更強(qiáng)。這一工作完美地實(shí)現(xiàn)了仿生物合成機(jī)制于化學(xué)合成實(shí)踐的化學(xué)生物學(xué)研究思路，對串聯(lián)自由基酶學(xué)機(jī)制和芳香型吡咯并吲哚生物堿的高效合成與藥學(xué)研究提供了寶貴的借鑒，具有重要的科學(xué)和應(yīng)用價(jià)值。
10月24日，這一成果的研究論文被國際著名學(xué)術(shù)刊物《自然•通訊》（《Nature Communications》）正式發(fā)表（https://rdcu.be/9XUJ）。瞿旭東課題組的碩士研究生田文雅和博士生孫成海為共同第一作者，瞿旭東教授和昆士蘭大學(xué)賈新穎博士為共同通訊作者，北京理工大學(xué)陳世稆教授和武漢大學(xué)朱冬青副教授等參與了研究。該工作得到了國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目的資助。
瞿旭東教授課題組長期從事天然藥物分子骨架的生物合成研究，在聚酮、含氮雜環(huán)和甾體三大類藥物分子骨架的生物合成和結(jié)構(gòu)多樣方面取得了一系列系統(tǒng)性、開拓性的研究成果。近年來已在J Am Chem Soc、Angew Chem Int Ed等國際知名刊物上發(fā)表研究論文二十余篇，獲批國際、國內(nèi)專利近10項(xiàng)。
圖示：芳香型吡咯并吲哚生物堿的高效生物和催化合成
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