Cell Res丨同濟(jì)大學(xué)癌癥中心王平組發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)—全基因組篩選發(fā)現(xiàn)CD47-SIRPα通路要的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子isoQC
CD47在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，通過結(jié)合巨噬細(xì)胞上的SIRP（signal regulatory protein），向巨噬細(xì)胞傳遞“don’t eat me”的信號，從而實現(xiàn)免疫逃逸【1】。靶向CD47的單克隆抗體可以通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行清除，該單抗目前處于臨床開發(fā)階段，臨床實驗結(jié)果顯示其和利妥昔聯(lián)合治療效果更佳【2,3】。但是臨床結(jié)果同樣表明CD47單抗存在一些副作用，如紅細(xì)胞高表達(dá)CD47，使用CD47單抗會導(dǎo)致病人出現(xiàn)貧血現(xiàn)象【4】。所以尋找其他方法抵消“don’t eat me”信號顯得尤為重要。
我院王平教授長期致力于腫瘤微環(huán)境的研究。5月14日 Cell Research 雜志在線發(fā)表了王平教授團(tuán)隊題為Identification of Glutaminyl Cyclase isoenzyme isoQC as a Regulator of SIRPα-CD47 axis的研究論文，該工作通過CRISPR-Cas9全基因組篩選發(fā)現(xiàn)，isoQC可以特異性對CD47的N端谷氨酰胺殘基進(jìn)行谷氨酰胺環(huán)化修飾，增強(qiáng)其與SIRPα的結(jié)合，該文闡明了CD47-SIRPα通路調(diào)控的新機(jī)制。
isoQC是定位在高爾基體的谷氨酰胺環(huán)化同工酶，該酶可以把底物蛋白N端的谷氨酰胺催化為焦谷氨酸(pGlu)【5,6】。該研究通過isoQC的抑制劑及回復(fù)（rescue）實驗證實isoQC可以通過酶活調(diào)控CD47的谷氨酰胺環(huán)化。通過分析CD47的氨基酸序列及isoQC底物的氨基酸序列發(fā)現(xiàn)CD47是isoQC的潛在底物；進(jìn)一步通過質(zhì)譜證實CD47的N端存在谷氨酰胺環(huán)化修飾。結(jié)合CC2C6,B6H12兩支不同克隆號CD47抗體的實驗結(jié)果，以及特異識別谷氨酰胺環(huán)化修飾抗體的實驗結(jié)果，共同得出結(jié)論：CD47 N端的Gln可以被isoQC修飾為pGlu。
同時，該研究還通過CD47-SIRPa結(jié)合實驗證實isoQC可以調(diào)控CD47-SIRP 的結(jié)合。通過共培養(yǎng)巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞發(fā)現(xiàn)isoQC可以抑制巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬。此外，TCGA數(shù)據(jù)證實isoQC在多種腫瘤中高表達(dá)，同時相應(yīng)病人生存周期顯著縮短，這些數(shù)據(jù)表明isoQC在臨床上可以作為一個潛在的藥物靶點(diǎn)。
總之，該工作通過全基因組篩選發(fā)現(xiàn)isoQC是CD47-SIRPα通路中重要的調(diào)節(jié)因子，其在腫瘤的免疫治療中可以作為一個潛在的藥物靶點(diǎn)。(下圖)
據(jù)悉，王平教授課題組吳志強(qiáng)、翁林軍和張騰波為本文共同第一作者，王平教授為通訊作者。
值得關(guān)注的是，該論文與荷蘭阿姆斯特丹癌癥研究所Ton N. Schumacher 教授2019年3月發(fā)表在Nature Medicine 的研究工作Glutaminyl cyclase is an enzymatic modifier of the CD47- SIRPα axis and a target for cancer immunotherapy揭示的機(jī)制相似。
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https://www.nature.com/articles/s41422-019-0177-0
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