近日，華東理工大學(xué)藥學(xué)院李劍、黃瑾、蔣華良、沈旭和北京大學(xué)來(lái)魯華、裴劍鋒等合作，在免疫抑制藥物靶點(diǎn)人親環(huán)素A（Cyclophilin A，CypA）小分子抑制劑發(fā)現(xiàn)方面取得了重要研究成果。綜合運(yùn)用從頭藥物設(shè)計(jì)、藥物化學(xué)和分子生物學(xué)方法和技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了迄今為止活性最強(qiáng)的2個(gè)CypA小分子抑制劑，活性達(dá)到納摩爾級(jí)。相關(guān)成果發(fā)表在最近一期的美國(guó)《藥物化學(xué)雜志》 (Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52: 5295–5298)上。
CypA是一類具有肽基脯氨酰順?lè)串悩?gòu)酶活性的蛋白，參與體內(nèi)蛋白質(zhì)折疊、組裝和轉(zhuǎn)運(yùn)，研究表明，親環(huán)素A與多種生理和病理過(guò)程密切相關(guān)，尤其是作為免疫抑制藥環(huán)孢菌素的胞內(nèi)靶點(diǎn)，在免疫抑制信號(hào)通路中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。鑒于環(huán)孢菌素具有諸如腎毒等多種副作用和免疫抑制藥物較大的市場(chǎng)應(yīng)用價(jià)值，以親環(huán)素A為靶點(diǎn)，開發(fā)小分子、低毒的新型免疫抑制藥物一直是個(gè)熱點(diǎn)。
從2003年起，蔣華良、柳紅和李劍等人即通過(guò)大規(guī)模計(jì)算機(jī)虛擬篩選，結(jié)合藥物化學(xué)和生物測(cè)試手段發(fā)現(xiàn)了一批CypA小分子抑制劑(Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 5527-5534; Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 2209-2224)；在此基礎(chǔ)上運(yùn)用蔣華良等自主研發(fā)的組合集中庫(kù)程序LD1.0，設(shè)計(jì)了一個(gè)CypA集中庫(kù)，從中發(fā)現(xiàn)了活性提高近十倍的新型CypA抑制劑(J. Comb. Chem. 2006, 8, 326-337)；李劍和程家高等進(jìn)一步研究了CypA抑制劑的3D-QSAR和藥效團(tuán) (QSAR & Comb. Sci. 2009, 28, 183-193)；受上述系統(tǒng)工作研究結(jié)果的啟發(fā)，運(yùn)用北京大學(xué)來(lái)魯華團(tuán)隊(duì)研發(fā)的從頭藥物設(shè)計(jì)程序LigBuilder 2.0，最終首次發(fā)現(xiàn)了納摩爾級(jí)的強(qiáng)效CypA抑制劑 (強(qiáng)于陽(yáng)性藥物環(huán)孢菌素A 20余倍)，為開發(fā)低毒、高效的、靶向人親環(huán)素A的新型免疫抑制藥物的開發(fā)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。相關(guān)化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性已申請(qǐng)了中國(guó)發(fā)明專利（申請(qǐng)?zhí)枺?/span>200910050646.X）。
上述研究結(jié)果也為創(chuàng)新藥物研究的團(tuán)隊(duì)合作提供了示范。
該研究項(xiàng)目得到了國(guó)家科技部、自然基金委、上海市科委和中科院的資助。
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