惡性瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶falcipain-2抑制劑研究取得進(jìn)展
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近日，華東理工大學(xué)藥學(xué)院李洪林、黃瑾、李劍等與中國科學(xué)院上海藥物研究所蔣華良、沈旭和德國呂貝克大學(xué)Rolf Hilgenfeld教授等合作，在Rolf Hilgenfeld、蔣華良、沈旭等測定的falcipain-2晶體結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上(Journal of Biological Chemistry, 2006, 281: 25425-25437)，綜合運(yùn)用計(jì)算藥物設(shè)計(jì)、藥物化學(xué)和分子生物學(xué)方法和技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了20余個活性及多樣性較好的falcipain-2非肽類小分子抑制劑。相關(guān)成果發(fā)表在最近一期的美國《藥物化學(xué)雜志》 (Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52: 4936–4940)上。
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瘧疾是嚴(yán)重影響人類健康的原生動物傳染病，每年約有3.5-5億的瘧疾患者接受臨床治療，致死人數(shù)已經(jīng)超過了一百萬。作為威脅人類健康的重要傳染病，瘧疾每年奪去的生命要超過被認(rèn)為是世界頭號傳染性疾病的艾滋病。然而，瘧疾卻未能像艾滋病一樣引起人們的關(guān)注。時至今日，瘧疾仍在威脅全人類的健康與生命。由于瘧原蟲對多種一線和二線抗瘧藥物抗性的不斷產(chǎn)生，長期以來，青蒿素類復(fù)方藥作為各國抗擊瘧疾的保留用藥，曾被認(rèn)為是“治療瘧疾的最大希望”。然而，最近發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一份報告表明，2008年在泰國和柬埔寨邊境首次發(fā)現(xiàn)了惡性瘧原蟲對青蒿素類藥物產(chǎn)生了耐藥性。因此，根據(jù)瘧原蟲基因組研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)針對新靶標(biāo)和新作用機(jī)制的抗瘧藥物具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
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惡性瘧原蟲中半胱氨酸蛋白酶在血紅蛋白水解、紅細(xì)胞破裂及瘧原蟲入侵紅細(xì)胞等過程中起著重要作用，其中falcipain-2作用最為明顯。Falcipain-2可通過水解血紅蛋白及紅細(xì)胞膜骨架蛋白促使宿主細(xì)胞破裂而釋放出成熟的裂殖體，被認(rèn)為是新的潛在抗瘧藥物篩選的靶標(biāo)分子。蔣華良、李洪林等的合作研究結(jié)果為發(fā)現(xiàn)具有新作用機(jī)制的抗瘧新藥奠定了基礎(chǔ)。
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抗瘧藥物研究是我國傳統(tǒng)項(xiàng)目，上海藥物研究所等單位曾發(fā)明了國際著名抗瘧藥物蒿甲醚。目前，華東理工大學(xué)與上海藥物所、第二軍醫(yī)大學(xué)、德國呂貝克大學(xué)等單位合作，從瘧原蟲基因組中篩選新的藥物作用靶標(biāo)，進(jìn)行新一輪的抗瘧藥物研發(fā)。除上述發(fā)表的結(jié)果外，合作攻關(guān)組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了若干候選靶標(biāo)，并從合成和天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了新結(jié)構(gòu)類型的抗瘧先導(dǎo)化合物。
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該研究項(xiàng)目得到了國家科技部、自然基金委、上海市科委和中科院的資助。
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