人類胚胎在植入前的發(fā)育階段中，DNA甲基化狀態(tài)發(fā)生劇烈變化并從4細胞期出現(xiàn)細胞間的異質(zhì)性。解析這一過程中DNA甲基化異質(zhì)性的產(chǎn)生機制及其與細胞命運決定的關(guān)聯(lián)對于理解表觀遺傳修飾在第一次細胞命運決定中的作用非常重要。但是，受限于植入前胚胎的取材限制與數(shù)據(jù)獲取的技術(shù)難度，目前仍缺乏對這一問題的系統(tǒng)研究。利用計算生物學方法來解析DNA甲基化狀態(tài)轉(zhuǎn)換過程不依賴于上述限制，有望應(yīng)用于系統(tǒng)性研究植入前胚胎中DNA甲基化異質(zhì)性的產(chǎn)生機制。
2020年11月16日，同濟大學張勇課題組和高紹榮課題組合作在Genome Biology發(fā)表題為 A DNA methylation state transition model reveals the programmed epigenetic heterogeneity in human pre-implantation embryos的文章。在這項研究中，張勇課題組構(gòu)建了量化DNA甲基化狀態(tài)隨著細胞分裂而改變的計算生物學模型MethylTransition并推演了植入前胚胎中DNA甲基化異質(zhì)性的程序化出現(xiàn)。
在該研究中，CpG位點上的DNA甲基化狀態(tài)隨著細胞分裂而改變的過程被細分為了三個步驟：DNA復(fù)制過程中的被動去甲基化、DNA甲基化修飾酶引起的DNA甲基化主動改變以及非姐妹染色單體重新組合過程中DNA甲基化狀態(tài)的組合。通過引入表征不同DNA甲基化修飾活動活性的參數(shù)，該研究對細胞分裂前后不同DNA甲基化狀態(tài)相互轉(zhuǎn)換的概率進行了參數(shù)表示，進一步結(jié)合單細胞DNA甲基化組學數(shù)據(jù)實現(xiàn)了對上述參數(shù)的估計，從而定量化地反映了DNA甲基化修飾活動的活性。
圖.MethylTransition的計算框架示意圖
該研究發(fā)現(xiàn)人類植入前胚胎中的DNA甲基化異質(zhì)性很大程度上由合子時期的DNA甲基化狀態(tài)決定，并應(yīng)用構(gòu)建的模型論證了DNA甲基化異質(zhì)性程序化的產(chǎn)生。這一過程中，程序化的DNA甲基化異質(zhì)性與轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性表現(xiàn)出正相關(guān)性，并具有時序上的關(guān)聯(lián)性。進一步地，高紹榮課題組通過對比Stella-/-小鼠和野生型小鼠胚胎在8細胞時期的轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性支持了DNA甲基化異質(zhì)性對基因表達異質(zhì)性的影響。這些因DNA甲基化程度增加出現(xiàn)轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性增加的基因中，包括了Neat1等已報道的與首次細胞命運決定相關(guān)的關(guān)鍵因子，表明DNA甲基化的異質(zhì)性可能參與首次細胞命運決定。這項研究提供了一種定量估計單次細胞分裂過程中DNA甲基化修飾活動活性參數(shù)的計算生物學方法，揭示了人類植入前胚胎中DNA甲基化異質(zhì)性程序化產(chǎn)生的機制, 并為第一次細胞命運決定驅(qū)動因素的研究提供了線索。
張勇教授和高紹榮課題組劉文強副研究員為這篇文章的共同通訊作者。張勇課題組的趙程辰博士、山東大學的張乃千副研究員、高紹榮課題組的博士生張亞林為本文共同第一作者。這項研究得到了國家科技部、國家自然科學基金委、中組部、上海市科委等的資助。
論文鏈接：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-020-02189-8