2020年10月13日，國際知名雜志《Cell Reports》在線發(fā)表了同濟大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院岳銳教授課題組題為“Identification of Fibroblast Activation Protein as An Osteogenic Suppressor and Anti-osteoporosis Drug Target ”的研究論文。
脊椎動物的骨骼處于動態(tài)變化中，成體骨量維持依賴于成骨細胞介導(dǎo)的骨生成和破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收，當(dāng)骨骼穩(wěn)態(tài)被打破時會導(dǎo)致各種疾病，如骨折和骨質(zhì)疏松癥等。骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis）是一種以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，從而導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。骨質(zhì)疏松癥可發(fā)生于任何年齡，但多見于絕經(jīng)后女性和老年男性。研究表明，雌激素能通過抑制破骨細胞數(shù)量和功能來拮抗骨吸收，因此絕經(jīng)后女性會因為雌激素水平驟減而誘發(fā)骨質(zhì)疏松。大多數(shù)骨質(zhì)疏松藥物通過抑制骨吸收發(fā)揮作用，其中只有Romosozumab這一種藥物會同時促進骨生成，但長期使用該藥物會有罹患心血管疾病的風(fēng)險。因此，新型骨質(zhì)疏松藥物的研發(fā)迫在眉睫。
在該項研究中，研究人員通過IP-Mass spec發(fā)現(xiàn)新穎骨生長因子Osteolectin能夠與Fap相互作用并抑制其絲氨酸蛋白酶活性。Fap基因缺失的衰老小鼠中四肢松質(zhì)骨體積與野生型小鼠相比顯著增加，而對野生型小鼠注射Fap抑制劑5周后可以促進骨生成、抑制骨吸收，從而顯著提高長骨和脊椎松質(zhì)骨體積。分子機制研究發(fā)現(xiàn)Fap抑制劑注射能夠上調(diào)經(jīng)典Wnt信號通路激活骨生成，同時下調(diào)NF-κB信號通路抑制骨吸收。細胞機制研究發(fā)現(xiàn)Fap抑制劑通過促進BMSC增殖進而顯著促進成骨細胞分化，同時能夠抑制巨噬細胞向破骨細胞分化。接下來，研究人員利用卵巢摘除小鼠構(gòu)建骨質(zhì)疏松模型，進一步證明了Fap抑制劑可以顯著緩解骨質(zhì)疏松癥狀，而且與骨質(zhì)疏松經(jīng)典藥物—特立帕肽（PTH 1-34）有協(xié)同作用。最后，研究人員還在斑馬魚中發(fā)現(xiàn)Osteolectin可以作為Fap的內(nèi)源性抑制劑促進骨礦化，從而揭示了Fap和Osteolectin具有進化上的功能保守性。該研究首次闡明了 Fap 是一類關(guān)鍵的成骨抑制因子，并提示Fap抑制劑有可能通過促進骨生成和抑制骨吸收的雙重作用成為一類新穎的抗骨質(zhì)疏松藥物。
同濟大學(xué)碩士生魏含靜、王祎斌和博士生許艷華為本文共同第一作者。本文的其他作者還包括碩士生徐麗婷、博士生莫春陽、本科生李梁梓，以及同濟大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院曹瑩教授、附屬口腔醫(yī)院孫瑤教授、空軍軍醫(yī)大學(xué)楊柳教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院秦安教授和美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Sean Morrison教授及其團隊成員。岳銳教授為本文通訊作者。本項研究獲得國家重點研發(fā)計劃“干細胞及轉(zhuǎn)化研究”、國家自然科學(xué)基金委、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費專項資金和教育部“細胞干性與命運編輯”前沿科學(xué)中心的大力支持。
原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)31241-9