中國已步入老齡化社會，老齡化伴隨的人口健康問題對醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域造成了巨大挑戰(zhàn)。伴隨著衰老的進程，多種衰老相關(guān)疾病的發(fā)病率明顯上升，而尋求有效的治療方法迫在眉睫。由于多種衰老相關(guān)疾病的發(fā)生都與細胞功能喪失密切相關(guān)，細胞療法成為了一種治療衰老相關(guān)疾病的新選擇。與其他類型的細胞療法相比，基于誘導多能干細胞（iPSC）的細胞療法極大地減少了包括移植排異反應(yīng)與倫理相關(guān)問題在內(nèi)的多項潛在因素的影響。因此，基于iPSC的細胞療法在未來疾病治療方面具有廣闊的應(yīng)用前景。然而，多項研究顯示：年老個體來源的iPSC基因組穩(wěn)定性與多能性明顯下降，基于年老患者自身iPSC治療衰老相關(guān)疾病面臨巨大困境。
SIRT6是重要的衰老調(diào)控蛋白，SIRT6敲除小鼠表現(xiàn)出明顯的早衰表型，過表達SIRT6亦可延長小鼠壽命。值得注意的是，多項研究還提示SIRT6參與了多條DNA損傷修復(fù)通路的調(diào)控。毛志勇課題組前期圍繞SIRT6開展了大量研究（Science, 2011; PNAS, 2012; Cell Reports, 2017（與康九紅教授課題組合作成果）; Cell Cycle, 2015），發(fā)現(xiàn)SIRT6可通過靶向PARP1、DNA-PKcs等蛋白參與同源重組修復(fù)（HR）、非同源末端連接（NHEJ）與堿基切除修復(fù)（BER）。此外，課題組利用不同年齡人皮膚成纖維細胞的研究發(fā)現(xiàn)：SIRT6表達量隨年齡明顯下調(diào)，導致BER修復(fù)能力顯著下降，而過表達SIRT6可拯救BER效率的下降。此外，在細胞衰老過程中，SIRT6表達量亦發(fā)生明顯下調(diào)，繼而引發(fā)HR修復(fù)能力下降，而在衰老細胞中過表達SIRT6可通過促進HR修復(fù)改善基因組穩(wěn)定性?；谏鲜鲎C據(jù)，團隊成員提出科學假設(shè)：靶向激活SIRT6是否可改善年老個體來源iPSC（下文簡稱年老iPSC）的基因組穩(wěn)定性與質(zhì)量？
近日，同濟大學生命科學與技術(shù)學院毛志勇教授課題組、高紹榮教授課題組及上海交通大學醫(yī)學院張健教授課題組合作在《Aging Cell》期刊在線發(fā)表了題為“The SIRT6 activator MDL-800 improves genomic stability and pluripotency of old murine-derived iPS cells”的論文。團隊成員利用張健教授團隊新近報道的新型SIRT6別構(gòu)激活劑MDL-800對年老iPSC進行處理，發(fā)現(xiàn)其可激活小鼠SIRT6去乙酰化酶酶活，并顯著提高細胞的基因組穩(wěn)定性。進一步研究顯示：MDL-800可顯著促進年老iPSC中NHEJ與BER的修復(fù)效率，而對HR無顯著影響。這一研究顯示利用小分子藥物靶向激活SIRT6可通過提高DNA修復(fù)能力以改善年老iPSC的基因組穩(wěn)定性。這一現(xiàn)象還再次印證了團隊前期研究中的發(fā)現(xiàn)，提示SIRT6對不同DNA損傷修復(fù)通路的調(diào)控具有細胞類型的特異性。為進一步探索靶向激活SIRT6對年老iPSC多能性的影響，團隊成員通過畸胎瘤實驗檢測了MDL-800對年老iPSC分化潛能的影響。結(jié)果顯示：與早前報道的Sirt6敲除小鼠胚胎干細胞類似，年老iPSC細胞產(chǎn)生的畸胎瘤更傾向于分化形成神經(jīng)外胚層，而這一現(xiàn)象在經(jīng)過MDL-800處理后得到改善。此外，嵌合體實驗也進一步證明了經(jīng)MDL-800處理后的年老iPSC具有更好的分化潛能。
本項研究顯示利用小分子激活SIRT6可顯著改善年老iPSC基因組穩(wěn)定性與分化潛能，為將來臨床上開展基于年老患者自身iPSC治療衰老相關(guān)疾病奠定了理論基礎(chǔ)。
同濟大學生命科學與技術(shù)學院博士研究生陳御、陳嘉瑜副教授、博士研究生孫小翔為本文的共同第一作者；同濟大學生命科學與技術(shù)學院毛志勇教授、高紹榮教授與上海交通大學醫(yī)學院張健教授為本文的共同通訊作者。毛志勇課題組的碩士研究生于佳鈺、錢禎、蔣穎副教授，高紹榮教授課題組的吳麗博士參與了該項研究。該工作同時得到了中國藥科大學徐曉軍教授以及同濟大學附屬第一婦嬰保健院萬小平教授的支持。該研究得到科技部，基金委和上海市科委及上海市教委等經(jīng)費的資助。
原文鏈接： http://dx.doi.org/10.1111/acel.13185