組蛋白修飾調(diào)控因子（histone modification regulator）是一類可以識(shí)別、添加或者去除組蛋白修飾的蛋白，在調(diào)控染色質(zhì)狀態(tài)和基因轉(zhuǎn)錄方面發(fā)揮重要作用，也參與眾多疾病發(fā)生過(guò)程，是潛在的治療靶標(biāo)。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，一些組蛋白修飾調(diào)控因子可以獨(dú)立于其組蛋白修飾底物/產(chǎn)物發(fā)揮功能。例如，2012年Myles Brown / 劉小樂(lè)課題組合作發(fā)現(xiàn)，PRC2的核心亞基EZH2可以不依賴于H3K27me3發(fā)揮功能，而是與AR相互作用激活前列腺癌細(xì)胞系中的部分基因；2015年壽建勇 / 張勇課題組合作發(fā)現(xiàn)SETDB1可以調(diào)控小鼠胚胎干細(xì)胞中PRC2的活性，而該功能不依賴于H3K9me3。這些研究表明，組蛋白修飾調(diào)控因子的這些不依賴于其組蛋白修飾底物/產(chǎn)物的非經(jīng)典功能可以在特定的生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。盡管已經(jīng)有一些組蛋白修飾調(diào)控因子非經(jīng)典功能的報(bào)道，但是并沒(méi)有計(jì)算生物學(xué)方法對(duì)這類問(wèn)題進(jìn)行系統(tǒng)性的預(yù)測(cè)。
2020年2月24日，同濟(jì)大學(xué)張勇教授課題組和天津醫(yī)科大學(xué)吳旭東教授課題組合作在Genome Biology發(fā)表題為ncHMR detector: a computational framework to systematically reveal non-classical functions of histone modification regulators的文章。在這項(xiàng)研究中，張勇教授課題組開發(fā)了預(yù)測(cè)組蛋白修飾調(diào)控因子的非經(jīng)典功能及其協(xié)同因子的計(jì)算生物學(xué)方法ncHMR detector。在已知的報(bào)道中，組蛋白修飾調(diào)控因子在行使非經(jīng)典功能時(shí)大多與協(xié)同因子發(fā)生相互作用，因此ncHMR detector整合分析組蛋白修飾調(diào)控因子、組蛋白修飾及轉(zhuǎn)錄因子的ChIP-seq數(shù)據(jù)，考察給定的組蛋白修飾調(diào)控因子是否在部分結(jié)合位點(diǎn)上同時(shí)出現(xiàn)對(duì)應(yīng)組蛋白修飾的缺失及協(xié)同因子的結(jié)合，據(jù)此來(lái)判斷該因子是否具有非經(jīng)典功能。在這項(xiàng)工作中，通過(guò)將ncHMR detector應(yīng)用到6個(gè)公共ChIP-seq數(shù)據(jù)較多的細(xì)胞類型/細(xì)胞系中，預(yù)測(cè)得到了12個(gè)組蛋白修飾調(diào)控因子的非經(jīng)典功能，其中排名第一的是小鼠胚胎干細(xì)胞中CBX7的非經(jīng)典功能，其協(xié)同因子為NANOG。吳旭東教授課題組在小鼠胚胎干細(xì)胞中驗(yàn)證了CBX7的非經(jīng)典功能，并論證了CBX7與NANOG共定位于Nanog基因的增強(qiáng)子，促進(jìn)其自身表達(dá)，對(duì)于小鼠胚胎干細(xì)胞多能性的維持具有重要意義，這一作用和機(jī)制均有別于傳統(tǒng)的Polycomb家族蛋白功能。這項(xiàng)研究提供了一種系統(tǒng)性地預(yù)測(cè)組蛋白修飾調(diào)控因子非經(jīng)典功能的計(jì)算生物學(xué)方法，將有助于更好地理解組蛋白修飾調(diào)控因子功能的多樣性。
張勇教授和吳旭東教授為這篇文章的共同通訊作者。張勇課題組的胡圣恩博士、吳旭東課題組的霍大偉博士、張勇課題組的博士生余招偉、陳玉潔為本文共同第一作者。這項(xiàng)研究得到了國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中組部、上海市科委的資助。
論文鏈接：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-020-01953-0
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