中國(guó)科大成功揭示癌基因蛋白R(shí)as的可成藥“隱態(tài)”
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近日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)龍冬教授課題組在癌基因蛋白Ras微秒時(shí)間尺度動(dòng)力學(xué)及可成藥“隱態(tài)”研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，相關(guān)成果以“Unveiling the ‘invisible’ druggable conformations of GDP-bound inactive Ras”為題發(fā)表于《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America)。
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如何開發(fā)出可特異性結(jié)合并調(diào)控疾病相關(guān)蛋白質(zhì)的小分子化合物是靶向藥物研究中的核心問題。著名的癌基因蛋白Ras作為細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，被證實(shí)與約30%的人類惡性腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。但因其構(gòu)象基態(tài)缺乏明顯的可成藥位點(diǎn)或口袋，導(dǎo)致特異性的小分子抑制劑開發(fā)困難重重。鑒于此，對(duì)具有可成藥潛力的構(gòu)象激發(fā)態(tài)的探測(cè)顯得尤為重要。然而，低布居數(shù)構(gòu)象激發(fā)態(tài)的瞬時(shí)性特點(diǎn)導(dǎo)致它們常常無(wú)法在實(shí)驗(yàn)中被觀測(cè)到（也因此被稱為構(gòu)象“隱態(tài)”），如何實(shí)現(xiàn)對(duì)蛋白質(zhì)激發(fā)態(tài)的原子分辨率研究一直是核磁共振波譜學(xué)領(lǐng)域的前沿問題。
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在之前工作中，龍冬教授課題組綜合多種核磁共振弛豫實(shí)驗(yàn)方法定量捕捉到了非活性態(tài)Ras在微秒時(shí)間尺度的局部構(gòu)象運(yùn)動(dòng)，并提出了以Ras“隱態(tài)”為設(shè)計(jì)靶點(diǎn)的可能性。但受快交換極限條件的制約，Ras構(gòu)象運(yùn)動(dòng)的空間信息并無(wú)法直接從核磁弛豫實(shí)驗(yàn)中提取，這大大阻礙了利用蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)學(xué)性質(zhì)進(jìn)行理性藥物設(shè)計(jì)的進(jìn)程。針對(duì)這一挑戰(zhàn)，該研究團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，將微秒尺度運(yùn)動(dòng)引發(fā)的自旋弛豫、化學(xué)位移、殘留偶極耦合等富含動(dòng)態(tài)學(xué)信息的互補(bǔ)性實(shí)驗(yàn)參數(shù)與全原子模擬技術(shù)有機(jī)結(jié)合，借助高魯棒性的全局優(yōu)化算法建立了非活性態(tài)Ras的溶液系綜。這一基于核磁實(shí)驗(yàn)參數(shù)的構(gòu)象系綜在原子水平上系統(tǒng)闡明Ras在生理?xiàng)l件下的熱運(yùn)動(dòng)可及構(gòu)象，并揭示了其表面暴露和深埋的隱式口袋的存在，為基于瞬態(tài)構(gòu)象的靶向藥物設(shè)計(jì)提供了高精度模板。更進(jìn)一步地，該團(tuán)隊(duì)通過計(jì)算機(jī)虛擬篩選回溯性地測(cè)試了此系綜從誘餌化合物中識(shí)別已知配體的能力，驗(yàn)證了基于系綜的藥物研發(fā)策略的可行性。這一工作中的整合性動(dòng)態(tài)學(xué)分析和建模方法也為微秒時(shí)間尺度大分子構(gòu)象運(yùn)動(dòng)的原子分辨率研究提供了可推廣性范式。
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該研究工作得到科技部、基金委和安徽省項(xiàng)目的資助。
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非活性態(tài)Ras的代表性隱式口袋構(gòu)象及配體結(jié)合能力的回溯性測(cè)試。
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論文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2024725118
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???????????????????（合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國(guó)家研究中心、生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、科研部）
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