?我院阮科副教授在JPCL發(fā)表極限條件下蛋白-抑制劑互作的核磁表征新方法
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蛋白質(zhì)-抑制劑的相互作用模式對(duì)于理性藥物設(shè)計(jì)至關(guān)重要。低水溶性小分子的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)很難獲取，而中等親和力的藥物先導(dǎo)化合物又常處于核磁中等交換這一極限條件，結(jié)合界面處的譜峰嚴(yán)重增寬甚至消失。針對(duì)這一難題，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)微尺度物質(zhì)科學(xué)國(guó)家研究中心、生命科學(xué)學(xué)院施蘊(yùn)渝院士/吳季輝教授團(tuán)隊(duì)的阮科副教授發(fā)展了一項(xiàng)新方法，近期以“Ligand Proton Pseudocontact Shifts Determined from Paramagnetic Relaxation Dispersion in the Limit of NMR Intermediate Exchange”為題發(fā)表在《Journal of Physical Chemistry Letters》上。
通過(guò)向小分子溶液中添加低比例的順磁標(biāo)記蛋白質(zhì)，利用弛豫彌散（relaxation dispersion, RD）實(shí)驗(yàn)獲取配基結(jié)合態(tài)的氫原子贗接觸位移（pseudocontact shifts, PCS），其中富含距離與方向的重要結(jié)構(gòu)信息，我們將該新方法命名為1H PCS-RD。通過(guò)基于片段的方法，我們發(fā)現(xiàn)了BRM bromo結(jié)構(gòu)域的一個(gè)低水溶性藥物先導(dǎo)化合物，進(jìn)而將這一新方法成功應(yīng)用于鑒定符合實(shí)驗(yàn)約束的結(jié)合態(tài)構(gòu)象。這是在我們先前發(fā)表的氟19方法上（Gao et al., Angew. Chem. Int. Ed.?2017）的又一重要拓展，由于氫原子在類藥分子中是普遍存在的，該方法有望在基于結(jié)構(gòu)的藥物先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域有更為廣泛的應(yīng)用前景。
論文的共同第一作者是中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)博士生徐滌非、清華大學(xué)博士生李彬和合肥物質(zhì)科學(xué)研究院高佳助理研究員。中國(guó)科大的馬榮聲、新加坡國(guó)立大學(xué)的楊代文教授和中國(guó)科大的阮科副教授是本項(xiàng)研究的共通訊作者。該工作得到了中科院先導(dǎo)項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、973和國(guó)家自然科學(xué)基金委、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金的資助。該工作還得到了國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（上海）、中國(guó)科學(xué)院強(qiáng)磁場(chǎng)科學(xué)中心、北京大學(xué)國(guó)家大型科學(xué)儀器中心北京核磁共振中心的儀器和技術(shù)支持。
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論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jpclett.8b01443
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