中國科大實(shí)現(xiàn)核磁共振解析中等親和力的配基和靶點(diǎn)蛋白的作用模式
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)阮科副教授課題組在核磁共振研究中等親和力的化學(xué)工具分子和靶點(diǎn)蛋白作用模式方面取得重要進(jìn)展。相關(guān)成果以“Use of Fluorine Pseudocontact Shifts to Characterize the Protein-Ligand Interaction Mode in the limit of NMR Intermediate Exchange”為題于2017年8月29日在線發(fā)表在《Angewandte Chemie》上，論文的共同第一作者是中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的博士生高佳和清華大學(xué)的博士生梁鄂。
蛋白-配基的相互作用模式是理性藥物發(fā)現(xiàn)的核心。復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)研究受限于小分子的水溶性，而中等親和力的先導(dǎo)化合物通常處于核磁中等交換尺度，導(dǎo)致結(jié)合界面的核磁共振信號(hào)譜線嚴(yán)重增寬甚至無法檢測，這對(duì)核磁共振研究先導(dǎo)化合物和靶點(diǎn)蛋白作用模式提出了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。我們通過極低的蛋白-配基摩爾比緩解了化學(xué)交換導(dǎo)致的譜線增寬效應(yīng)，運(yùn)用19F的化學(xué)交換飽和傳遞（CEST），測定了低豐度結(jié)合態(tài)的鑭系金屬標(biāo)記的BRM bromo結(jié)構(gòu)域的單F及雙F小分子抑制劑的19F 贗接觸位移（PCS）。我們命名這一新方法為19F PCS-CEST，它提供了蛋白-配基件的重要結(jié)構(gòu)約束，從而挑選出分子對(duì)接的最佳結(jié)合模式，并與另一個(gè)高水溶性類似物的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)相一致。這一方法解決了核磁共振表征中等親和力范疇的先導(dǎo)化合物與靶標(biāo)的結(jié)合模式的難題，拓展了核磁共振在結(jié)構(gòu)指導(dǎo)的苗頭化合物到先導(dǎo)化合物演化中的應(yīng)用。
該工作得到了中科院先導(dǎo)項(xiàng)目、國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、973和國家自然科學(xué)基金委的資助。
論文鏈接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201707114/full
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