中國科大在癌基因蛋白Ras構(gòu)象動(dòng)態(tài)研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展
Ras蛋白是細(xì)胞內(nèi)一類重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，控制著一系列涉及細(xì)胞生長、分化、凋亡的相關(guān)基因。病理?xiàng)l件下，Ras蛋白的突變和約20%的人類惡性腫瘤有關(guān)，也因此成為抗癌藥物研發(fā)的一個(gè)重要靶標(biāo)。近年來通過片段篩選所獲得的一些小分子抑制劑可與GDP結(jié)合狀態(tài)下的Ras蛋白特異性結(jié)合，并有效抑制Ras的致瘤性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性。然而早前研究表明非結(jié)合態(tài)（Apo form）的Ras蛋白表面光滑，并無明顯可被小分子利用的結(jié)合位點(diǎn)。抑制劑小分子在Ras蛋白上結(jié)合口袋的形成機(jī)理尚不清楚。
本研究中，龍冬課題組運(yùn)用多種前沿核磁共振弛豫實(shí)驗(yàn)方法探測了Ras蛋白在不同時(shí)間尺度的構(gòu)象動(dòng)態(tài)性質(zhì)，并定量捕捉到發(fā)生在微秒時(shí)間尺度的一項(xiàng)局部運(yùn)動(dòng)過程（交換相關(guān)時(shí)間為34微秒）。該研究工作所測定的構(gòu)象動(dòng)態(tài)區(qū)域與Ras上的多種共價(jià)性和非共價(jià)性抑制劑分子作用口袋分布高度相關(guān)，揭示了Ras與小分子抑制劑的特異性識別源自蛋白質(zhì)在微秒時(shí)間尺度的內(nèi)在運(yùn)動(dòng)性質(zhì)，并支持了廣義構(gòu)象選擇理論。Ras蛋白在微秒時(shí)間尺度的動(dòng)態(tài)性質(zhì)先后在野生型和致癌性突變體中得到證實(shí)。這項(xiàng)工作為針對Ras蛋白的進(jìn)一步抗癌藥物研發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。
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該工作得到了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金委和中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助。
論文連接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201608653/abstract
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