金騰川團(tuán)隊(duì)首次揭示金屬離子激活寨卡病毒NS3解旋酶激活的分子機(jī)制
中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院金騰川課題組利用X晶體衍射技術(shù)，首次清晰捕捉到寨卡病毒解旋酶只結(jié)合三磷酸核苷（NTP）、與NTP-金屬離子結(jié)合后的激活初始態(tài)及NTP水解后的狀態(tài)，成功揭示了金屬離子激活寨卡病毒NS3解旋酶的分子機(jī)制。研究成果以“Molecular Mechanism of Divalent-Metal-Induced Activation of NS3 Helicase and Insights into Zika Virus Inhibitor Design”為題，于10月19日在線發(fā)表于《Nucleic Acids Research》雜志。
寨卡病毒感染由于能造成新生兒小頭畸形及格林-巴利綜合癥等神經(jīng)系統(tǒng)病變而被推上風(fēng)口浪尖，目前已經(jīng)引起了全球廣泛的關(guān)注，并于2016年2月被世界衛(wèi)生組織列為國(guó)際突發(fā)公共衛(wèi)生事件。根據(jù)最新疫情和研究報(bào)告，寨卡病毒正在向亞洲擴(kuò)散，已經(jīng)構(gòu)成亞太地區(qū)的新威脅。但是還沒(méi)有有效的藥物來(lái)預(yù)防和對(duì)抗這種病毒感染。據(jù)介紹，中科院前沿科學(xué)與教育局對(duì)寨卡病毒防控高度重視，與2016年2月17日在上海巴斯德研究所召開(kāi)了寨卡病毒防控應(yīng)急研究研討會(huì)。中國(guó)科技大學(xué)的團(tuán)隊(duì)也積極參與了寨卡病毒基礎(chǔ)生物學(xué)的研究。
寨卡NS3解旋酶在病毒復(fù)制過(guò)程對(duì)RNA的解旋、復(fù)制起重要作用，而腺苷和金屬離子是解旋酶執(zhí)行功能所必須的組分。該項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)，很好地解釋了國(guó)外專(zhuān)家在其他病毒研究中發(fā)現(xiàn)的奇特現(xiàn)象，只有NTP不僅不能推動(dòng)病毒解旋酶的工作，反而抑制了其活性。因此該工作揭示的這個(gè)機(jī)制，不只局限于寨卡病毒解旋酶，還適用于其它黃熱病毒家族。該項(xiàng)研究首次為金屬離子-NTP對(duì)NS3解旋酶激活的變構(gòu)調(diào)節(jié)提供了結(jié)構(gòu)證據(jù)，為治療寨卡病毒感染的藥物設(shè)計(jì)提供了精細(xì)的結(jié)構(gòu)信息。
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該工作的共同第一作者為2016級(jí)碩士研究生曹曉聰和金騰川課題組博士后李亞娟博士。據(jù)金騰川老師介紹，曹曉聰同學(xué)是從東北大學(xué)以專(zhuān)業(yè)第一的成績(jī)，報(bào)送到科大生科院讀研究生。2015年底確定保研以后，就加入該課題組，在李亞娟博士帶領(lǐng)下，參與了寨卡病毒課題的攻關(guān)。該工作還得到了斯坦福大學(xué)郭峰博士（9808校友）的支持。該項(xiàng)研究得到了博士后基金和中科院天然免疫與慢性病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題的資助。該工作引起了較廣泛的社會(huì)關(guān)注，其中新華社和科學(xué)網(wǎng)都對(duì)這個(gè)工作進(jìn)行了報(bào)道?！吨袊?guó)科學(xué)》雜志邀請(qǐng)美國(guó)德州大學(xué)健康科學(xué)中心的項(xiàng)焰教授對(duì)該工作做了亮點(diǎn)點(diǎn)評(píng)。
http://www.gov.cn/xinwen/2016-10/14/content_5119239.htm
http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2016/10/359034.shtm
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ABSTRACT
Zika virus has attracted increasing attention because of its potential for causing human neural disorders, including microcephaly in infants and Guillain–Barré syndrome. Its NS3 helicase domain plays critical roles in NTP-dependent RNA unwinding and translocation during viral replication. Our structural analysis revealed a pre-activation state of NS3 helicase in complex with GTPγS, in which the triphosphate adopts a compact conformation in the absence of any divalent metal ions. In contrast, in the presence of a divalent cation, GTPγS adopts an extended conformation, and the Walker A motif undergoes substantial conformational changes. Both features contribute to more extensive interactions between the GTPγS and the enzyme. Thus, this study provides structuralevidence on the allosteric modulation of MgNTP2- on the NS3 helicase activity. Furthermore, the compact conformation of inhibitory NTP identified in this study provides precise information for the rational drug design of small molecule inhibitors for the treatment of ZIKV infection.
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