中國科大首次揭示ATM激酶精細三維結構
中國科學技術大學生命科學學院、合肥微尺度物質科學國家實驗室（籌）蔡剛課題組，與南京農業(yè)大學王偉武課題組和中國科大劉海燕課題組合作，首次揭示了毛細血管擴張共濟失調癥突變蛋白-ATM激酶的精細三維結構，為理解ATM激酶活性嚴謹調控的分子機制以及研發(fā)新型腫瘤放療的增敏劑提供了重要線索，該研究成果以“Structure of the intact ATM/Tel1 kinase” 為題發(fā)表于5月27日的《自然-通訊》上（Nature Communications 2016, doi: 10.1038/ncomms11655）。
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ATM蛋白負責啟動細胞對DNA雙鏈斷裂損傷的響應，是調控基因組穩(wěn)定性的最核心激酶，能直接磷酸化細胞內超過1000個重要底物，包括p53 蛋白、細胞周期調控蛋白等。解析ATM激酶的三維結構，并在此基礎上理解ATM活性嚴謹調控的分子機制，不僅具有闡明基因組穩(wěn)定性調控的重大科學意義，也將對腫瘤放射治療的新型增敏劑的研發(fā)起到重要的指導作用。然而，ATM激酶包含近3000個氨基酸殘基，而且必須要由無活性的同源二聚體解離成有活性的單體才能活化，其復雜的組成和活化過程給結構解析和分子機制研究帶來了嚴峻挑戰(zhàn)。
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蔡剛教授課題組在2011年建立實驗室之初就針對這個難題啟動攻堅，經過大量系統(tǒng)嘗試，克服了重重困難獲得了高純度、高均一度、有活性的ATM激酶，并順利在中科院生物物理所生物成像中心完成高分辨率冷凍電鏡（Cryo-EM）數據的收集，解析了分辨率8.7埃的ATM激酶的三維結構。該結構是ATM第一個冷凍電鏡結構，揭示了ATM激酶的各個結構域及其之間的相互作用。尤其是ATM同源二聚體呈現(xiàn)出張開翅膀的蝴蝶構象，二聚體的相互作用界面清晰可辨；激酶活性區(qū)域位于蝴蝶的頭部，分辨率相對較高，其原子結構模型得到構建，并顯示出底物結合的位點。該研究揭示了ATM 激酶活性嚴謹調控的結構基礎。
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當前，腫瘤放療對正常組織細胞的損傷仍極大限制了腫瘤放療的應用，通過選擇性增強腫瘤細胞對放療的敏感性，能顯著增強放療清除腫瘤細胞的可能性。近年來已有研究為ATM抑制劑作為腫瘤放療增敏劑提供了基礎。進一步提高ATM激酶結構的分辨率，捕捉ATM激酶活化的完整過程，尤其是無活性同源二聚體的相互作用界面的原子分辨率結構信息將有希望直接指導新型ATM 抑制劑（將ATM 鎖定在無活性的二體）的設計，為新型ATM 抑制劑作為腫瘤放療增敏劑提供結構基礎。
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文章的第一作者為蔡剛實驗室的王雪娟副研究員。本研究工作得到了國家科技部（2014CB910700 和2013CB910200）、自然基金委優(yōu)秀青年基金（31222017）和教育部博士點基金（NCET-11-0874）的資助。
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