杜昌升教授課題組發(fā)現(xiàn)β-arrestin 2基因在自身免疫疾病中的作用及機(jī)制
2018年12月12日，國(guó)際免疫學(xué)權(quán)威雜志The Journal of Immunology發(fā)表了同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院杜昌升教授課題組題為“Deficiency of β-arrestin 2 in dendritic cells contributes to autoimmune diseases”的研究論文。本文通過(guò)構(gòu)建多發(fā)性硬化癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫疾病小鼠模型，發(fā)現(xiàn)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC細(xì)胞）中特異性敲除β-arrestin 2可促進(jìn)DC細(xì)胞的遷移，加重自身免疫性疾病。
β-arrestins是一類廣泛分布的多功能蛋白，包括β-arrestin 1和β-arrestin 2兩個(gè)成員，在許多免疫細(xì)胞和自身免疫性疾病中均被發(fā)現(xiàn)具有調(diào)節(jié)作用，DC細(xì)胞的發(fā)育和功能異常會(huì)引起炎癥或自身免疫性疾病的發(fā)生，但目前尚沒(méi)有研究探索β-arrestins對(duì)DC細(xì)胞分化、發(fā)育及功能的影響。本研究利用全身性和條件性基因敲除小鼠及體外DC細(xì)胞誘導(dǎo)分化體系，探索了β-arrestin 1或β-arrestin 2敲除對(duì)DC細(xì)胞因子分泌、促T細(xì)胞極化、遷移等方面的影響，結(jié)果表明β-arrestin 2敲除可顯著增強(qiáng)DC細(xì)胞的遷移能力，并導(dǎo)致DC細(xì)胞所分泌的與Th17細(xì)胞分化相關(guān)的細(xì)胞因子IL-6、IL-23、TNF-α增加，這些發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)動(dòng)物模型中同樣得到了驗(yàn)證。進(jìn)一步研究表明DC細(xì)胞中特異性敲除β-arrestin 2的小鼠（Arrb2fl/fl Itgax-cre+）表現(xiàn)出更嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）臨床癥狀，并伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中DC細(xì)胞數(shù)量增多、血清中IL-6濃度上調(diào)。而且，Arrb2fl/fl Itgax-cre+小鼠較野生型小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）癥狀，在Arrb2fl/fl Itgax-cre+小鼠淋巴器官中同樣觀察到DC細(xì)胞的累積且血清中IL-6濃度增加。進(jìn)一步分子機(jī)制探索表明β-arrestin 2與DC細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Zbtb46存在蛋白-蛋白相互作用，而通過(guò)siRNA抑制Zbtb46基因的表達(dá)同樣可增強(qiáng)DC細(xì)胞的遷移，因此文章推測(cè)β-arrestin 2通過(guò)與Zbtb46相互作用發(fā)揮抑制DC細(xì)胞遷移的作用。該文章發(fā)現(xiàn)了β-arrestin 2為DC細(xì)胞發(fā)揮免疫功能的重要調(diào)節(jié)因子，為進(jìn)一步研究自身免疫性疾病分子機(jī)制和治療靶點(diǎn)提供了線索與理論依據(jù)。
本研究在杜昌升教授指導(dǎo)下完成，論文的第一作者為同濟(jì)大學(xué)博士研究生蔡盈盈和楊翠霞，參與此項(xiàng)研究工作的還有博士研究生賴煒明、周金鳳、陳帥，碩士研究生覃朝燕、王婷婷以及本科生張悅和馬寧佳等。本研究得到國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市教委及同濟(jì)大學(xué)項(xiàng)目的資助。
杜昌升教授一直致力于研究多發(fā)性硬化（MS）為代表的自身免疫疾病發(fā)病機(jī)制，解析新的治療靶點(diǎn)。近年來(lái)重點(diǎn)研究了非編碼小RNA、G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）及下游信號(hào)分子在 T細(xì)胞的激活、分化、凋亡、及遷移異常中的作用，取得了一系列研究成果：揭示了T細(xì)胞分化及MS疾病調(diào)控的microRNA新機(jī)制（Nature Immunology, 2009）；闡明了DC細(xì)胞因子分泌、T細(xì)胞分化遷移（Journal of Immunology, 2013；Journal of Immunology, 2017）、中樞髓鞘修復(fù)中的GPCR新功能（Nature Communications, 2016）；發(fā)現(xiàn)了多個(gè)具有疾病治療和新藥開(kāi)發(fā)價(jià)值的小分子化合物（JBC, 2012；CMI, 2017；Journal of Immunology, 2018）。有相關(guān)合作意向者（學(xué)術(shù)交流、項(xiàng)目研究及攻讀研究生及博士后等）歡迎聯(lián)系郵箱ducs2015@163.com。
圖：DC細(xì)胞中特異性敲除Arrb1加重小鼠SLE疾病
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http://www.jimmunol.org/content/early/2018/12/11/jimmunol.1800261
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