巢暉教授團(tuán)隊：構(gòu)建用于乏氧腫瘤光動力療的銥配合物光敏劑
光動力療法（PDT）在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別是腫瘤治療應(yīng)用方面獲得了快速發(fā)展。通過空間和時間的特異性照射，光敏劑可以在腫瘤組織中選擇性地產(chǎn)生活性物質(zhì)，高效率殺傷腫瘤細(xì)胞的同時顯著降低副作用?，F(xiàn)有商用光敏劑主要通過將能量傳遞至氧氣，產(chǎn)生單線態(tài)氧從而實現(xiàn)腫瘤細(xì)胞殺傷。這一過程強(qiáng)烈依賴于氧氣的局部濃度和擴(kuò)散速率，而乏氧是實體腫瘤最為顯著的微環(huán)境特征之一，低氧環(huán)境極大地限制了這些光敏劑在癌癥治療中的應(yīng)用。 因此，研究開發(fā)不依賴于氧氣的新型光敏劑，在拓展光動力治療、實現(xiàn)精準(zhǔn)腫瘤治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。
圖1. 用于乏氧腫瘤光動力療的銥配合物光敏劑作用機(jī)理示意圖
近期，中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院巢暉教授研究團(tuán)隊構(gòu)建了一例線粒體靶向的蒽醌銥(III)配合物并用于乏氧腫瘤光動力治療。具有蒽醌基團(tuán)的配合物Ir4在乏氧條件下可被NADPH及蒽醌還原酶還原，生成具有二羥基蒽結(jié)構(gòu)的Ir4-red。通過電子順磁共振波譜、碳自由基俘獲、DNA光斷裂實驗證明Ir4-red在雙光子激發(fā)時產(chǎn)生碳自由基。利用瞬態(tài)吸收光譜和TD-DFT計算結(jié)合初步探索了碳自由基的產(chǎn)生機(jī)理。細(xì)胞水平實驗表明，配合物通過主動運輸方式被腫瘤細(xì)胞攝取并富集在線粒體區(qū)域。在乏氧條件下，Ir4被快速還原并在雙光子（730 nm）激發(fā)下產(chǎn)生碳自由基，損傷線粒體最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。此外，利用Ir4-red的強(qiáng)磷光發(fā)射，在細(xì)胞層次還實現(xiàn)了對腫瘤細(xì)胞的選擇識別。Ir4在裸鼠腫瘤模型中同樣表現(xiàn)出了非常優(yōu)異的雙光子光動力療抗腫瘤活性。
該研究成果發(fā)表在化學(xué)著名綜合期刊Angewandte Chemie International Edition (IF = 12.959)，文章的共同第一作者是中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院博士研究生曠實和孫伶俐博士。陳禹副教授（中山大學(xué)）、張喜庭博士（香港大學(xué)）、巢暉教授（中山大學(xué)）為共同通訊作者。（Shi Kuang, Lingli Sun, Xianrui Zhang, XinXing Liao, Thomas W. Rees, Leli Zeng, Yu Chen*, Xiting Zhang*, Liangnian Ji and Hui Chao*, “A Mitochondrion-Localized Two-Photon Photosensitizer Generating Carbon Radicals against Hypoxic Tumour”, Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202009888）。全文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202009888
該項研究得到了以上研究工作得到了國家自然科學(xué)基金（Nos. 21525105, 21778079, 21977126），教育部 （No. IRT-17R111），中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費（No. 20lgjc01）和廣州“珠江科技新星”計劃（No. 201806010136）等項目的資助。
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