Trends in Biochemical Sciences | 陸劍實(shí)驗(yàn)室撰寫綜述總結(jié)uORF 的功能和演化規(guī)律
2019年4月17日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室成員陸劍研究員受邀在分子生物學(xué)綜述類知名期刊《生物化學(xué)趨勢(shì)》（Trends in Biochemical Sciences）發(fā)表題為“真核生物上游開放閱讀框的功能與演化”（Function and Evolution of Upstream ORFs in Eukaryotes）的綜述文章，總結(jié)了uORF的最新研究進(jìn)展以及這一領(lǐng)域當(dāng)前尚未解決的問題。
圖1. uORF介導(dǎo)的翻譯調(diào)控。（A）核糖體翻譯含有uORF的mRNA時(shí)可能發(fā)生的三種情況（滲漏掃描、重新起始、停滯/解聚），uORF對(duì)CDS翻譯起始總體影響表現(xiàn)為抑制作用。（B）uORF的分類。
mRNA翻譯調(diào)控在真核生物各種生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用。mRNA翻譯分為翻譯起始、延伸、終止和核糖體的循環(huán)利用四個(gè)步驟，其中翻譯起始是決定mRNA翻譯速率的關(guān)鍵步驟。uORF是起始密碼子位于CDS上游的開放閱讀框，可以通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合核糖體來抑制CDS的翻譯起始（圖1）。uORF在幾乎所有真核生物中都廣泛存在，轉(zhuǎn)錄組中大約一半mRNA的5'非編碼區(qū)中都含有uORF。然而在過去幾十年里，人們對(duì)uORF的認(rèn)識(shí)主要基于GCN4和ATF4等少數(shù)幾個(gè)基因，基因組中絕大多數(shù)uORF的功能和演化規(guī)律還缺乏系統(tǒng)的研究。近年來，隨著RNA測(cè)序和核糖體圖譜（ribosome profiling）技術(shù)的發(fā)展，越來越多的研究從基因組水平對(duì)uORF的功能和演化規(guī)律進(jìn)行系統(tǒng)的解析，極大地推動(dòng)了這一領(lǐng)域的發(fā)展。
陸劍實(shí)驗(yàn)室先前在PLoS Biology發(fā)表了題為“Genome-wide maps of ribosomal occupancy provide insights into adaptive evolution and regulatory roles of uORFs duringDrosophiladevelopment”的研究論文（Zhanget al.2018），首次揭示了黑腹果蠅基因組中新固定的uORF（上游開放閱讀框）受到正向選擇，并發(fā)現(xiàn)在果蠅發(fā)育過程中 mRNA 通過改變 uORF 數(shù)目或翻譯效率來調(diào)控下游蛋白質(zhì)翻譯這一新機(jī)制。 在此基礎(chǔ)上，陸劍實(shí)驗(yàn)室應(yīng)邀撰寫綜述總結(jié)了近年來關(guān)于uORF的基因組水平研究，指出真核生物基因組中大多數(shù)uORF都能夠被核糖體翻譯，uORF對(duì)CDS的調(diào)控作用受到uORF本身以及周圍序列特征的影響；基因組中uORF的分布是正向選擇和純化選擇共同作用的結(jié)果；uORF介導(dǎo)的翻譯調(diào)控在生物體的生長(zhǎng)發(fā)育、脅迫應(yīng)答和腫瘤發(fā)生等過程中發(fā)揮重要作用（圖2）。同時(shí)該綜述還分析了這一領(lǐng)域尚未解決的問題，為未來的研究提供了可能的方向。
圖2. uORF的演化規(guī)律和生物學(xué)功能。（A）新產(chǎn)生的uORF可能受到不同的演化驅(qū)動(dòng)：有害的uORF會(huì)被自然選擇很快從群體中清除，中性的或者輕微有害的uORF會(huì)在群體中隨機(jī)漂變；有利的uORF會(huì)在自然選擇作用下在群體中很快固定，并在基因組中維持下來。（B）在發(fā)育過程中，mRNA可以通過改變5'非編碼區(qū)uORF的組成或者uORF的翻譯效率來調(diào)控CDS翻譯。（C）uORF在正常情況下抑制GCN4CDS的翻譯。在脅迫條件下，eIF2的a亞基被磷酸化，導(dǎo)致翻譯完uORF1的核糖體在重新起始過程中遺漏其他的uORF而在CDS處起始翻譯，促進(jìn)GCN4的表達(dá)。
陸劍實(shí)驗(yàn)室致力于利用比較基因組學(xué)和核糖體圖譜等功能基因組學(xué)方法，系統(tǒng)解析參與翻譯調(diào)控的順式和反式元件的進(jìn)化規(guī)律和生物學(xué)功能。圍繞“mRNA翻譯調(diào)控元件的進(jìn)化驅(qū)動(dòng)及其在適應(yīng)性進(jìn)化中的作用”這一主題，陸劍研究員課題組近年來在PLoS Biology、Nucleic Acid Research、Nature Communications、Molecular Biology and Evolution等國際主流期刊發(fā)表了一系列研究成果（全文鏈接見https://lujianlab.org/publications.html）。本次特邀綜述的發(fā)表，體現(xiàn)出陸劍實(shí)驗(yàn)室在mRNA翻譯調(diào)控領(lǐng)域的研究得到了國際同行的關(guān)注和認(rèn)可。
陸劍研究員為該綜述文章的通訊作者，其課題組的博士生張宏和博士后王奕蓉為共同第一作者。此項(xiàng)工作得到了國家自然科學(xué)基金委重大研究計(jì)劃“微進(jìn)化過程的多基因作用機(jī)制”項(xiàng)目和科技部等的資助。
文章鏈接：
https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004(19)30055-6
https://journals.plos.org/plosbiology/article/authors?id=10.1371/journal.pbio.2003903
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