謝欣組首次利用小分子化合物實現(xiàn)在體的心肌細胞轉(zhuǎn)分化
體細胞重編程及轉(zhuǎn)分化的研究為細胞替代療法及體外藥物篩選提供了新思路。早期的體細胞重編程均需要由病毒攜帶相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的組合來實現(xiàn)。小分子化合物由于其劑量及作用時間的易控性及良好的成藥前景，一直在體細胞重編程及轉(zhuǎn)分化研究中受到重視。目前，小分子組合已經(jīng)可以在體外成功將多種體細胞誘導(dǎo)成為誘導(dǎo)多能干細胞（iPSCs），神經(jīng)前體細胞，神經(jīng)元，內(nèi)胚層前體細胞，以及心肌細胞等。然而，小分子組合能否在體內(nèi)原位誘導(dǎo)體細胞的重編程尚不清楚。
謝欣研究組一直致力于小分子化合物誘導(dǎo)體細胞重編程及轉(zhuǎn)分化的研究，2015年報道了包含BrdU在內(nèi)的小分子化合物組合可以在體外實現(xiàn)全化學(xué)誘導(dǎo)iPSCs（Cell Research, 2015;25(10):1171-4）。同年該研究組還利用3-7個小分子化合物的組合成功在體外實現(xiàn)了小鼠胚胎成纖維細胞向心肌細胞的轉(zhuǎn)分化。這些化學(xué)誘導(dǎo)獲得的心肌樣細胞（CiCMs）可以自動有節(jié)律收縮，表達心肌特異性的基因，并擁有心肌類似的電生理特征（Cell Research, 2015;25(9):1013-24）。
基于體內(nèi)心臟部位的微環(huán)境可能有助于CiCM產(chǎn)生及存活這一假設(shè)，近期該研究組大膽地將在體外能夠誘導(dǎo)CiCM產(chǎn)生的小分子組合CRFVPTM（C, CHIR99021; R, RepSox; F, Forskolin; V, VPA; P, Parnate; T, TTNPB; M, Rolipram）給予小鼠，并通過譜系追蹤實驗發(fā)現(xiàn)小分子組合可以將心臟部位的成纖維細胞誘導(dǎo)成為CiCM，而且轉(zhuǎn)分化現(xiàn)象僅在給藥一周后即開始出現(xiàn)。當(dāng)給藥六周后，出現(xiàn)的CiCM從形態(tài)及各類心肌相關(guān)標(biāo)志物的表達方面均接近臨近的心肌細胞。更有意思的是，該小分子組合可以有效抑制心肌梗死模型小鼠中心臟的纖維化，并促進心臟功能的恢復(fù)。目前小分子化合物誘導(dǎo)體內(nèi)心肌細胞轉(zhuǎn)分化的效率尚有待提高，但本研究概念性地證實了小分子藥物可在體內(nèi)誘導(dǎo)體細胞的原位重編程并進行功能性修復(fù)，為進一步研究奠定基礎(chǔ)。本研究發(fā)表于2018年4月18日在線發(fā)表于《Cell Research》（doi:10.1038/s41422-018-0036-4）。
本研究是在謝欣研究員指導(dǎo)下完成，論文第一作者為同濟大學(xué)博士研究生黃陳穩(wěn)同學(xué)。謝欣研究員主要從事基于GPCR的新藥發(fā)現(xiàn)及機制研究，以及小分子化合物調(diào)控干細胞命運的研究。本研究工作得到中科院“器官重建與制造”先導(dǎo)專項，科技部重大科學(xué)研究計劃及國家自然科學(xué)基金的支持。
文章鏈接： http://www.nature.com/articles/s41422-018-0036-4
A.體內(nèi)給藥的流程設(shè)計。B. 按A圖中Scheme 5給予Fsp1-cre:R26RtdTomato 小鼠CRFVPTM小分子組合6周后，即可觀察到心臟部位成纖維細胞向心肌細胞的轉(zhuǎn)分化。
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