我院藥物活性分子合成與應(yīng)用研究所在“C-F鍵的官能團(tuán)化”領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展
時(shí)間：2021-04-13 01:03:03學(xué)院：食品與生物工程學(xué)院學(xué)校：合肥工業(yè)大學(xué)
? ?近日，我院藥物活性分子合成與應(yīng)用研究所科研團(tuán)隊(duì)成功地實(shí)現(xiàn)了藥效基團(tuán)三氟甲基官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化化學(xué)研究，為含氟醫(yī)藥中間體的改造修飾提供了新的路徑。其相關(guān)研究成果以“Pd-catalyzed defluorination/arylation of a-trifluoromethyl ketones via consecutive β–F elimination and C–F bonds activation”為題發(fā)表于期刊《化學(xué)通訊》（Chem. Commun.2018, DIO:10.1039/c8cc01568f）上。論文通訊作者為我院藥學(xué)系的徐俊副教授和許華建教授；第一作者為該系2015級碩士研究生許雷同學(xué)。
? ?通過C-F鍵活化/官能團(tuán)化來改造修飾藥物分子，已經(jīng)成為藥物合成中的重要手段。但由于C-F鍵極高的鍵能，以及三氟甲基基團(tuán)中三個(gè)氟原子的空間位阻，其官能團(tuán)轉(zhuǎn)化化學(xué)研究進(jìn)展緩慢，一直是有機(jī)化學(xué)研究中的重要挑戰(zhàn)。針對這一難題，該團(tuán)隊(duì)利用β-F消除和氧化加成相結(jié)合的策略，通過優(yōu)化催化體系，以易于制備的a-三氟甲基酮和廣譜的芳基硼酸為原料，實(shí)現(xiàn)了三氟甲基官能團(tuán)高選擇性的活化，為高Z式選擇性合成單氟代-α,β-不飽和酮提供了有效方法。該反應(yīng)提供了鈀催化的sp3雜化碳原子上CF3基團(tuán)C-F鍵活化的罕見實(shí)例。DFT計(jì)算和實(shí)驗(yàn)測試表明，C-F鍵活化是經(jīng)過串聯(lián)的β-F消除以及C-F鍵對鈀催化劑的氧化加成機(jī)理得以順利進(jìn)行。這種合成策略已經(jīng)被成功應(yīng)用在生物活性分子的后期結(jié)構(gòu)修飾，得到一系列的含氟藥物中間體。
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? ? ? 圖1. a)鈀催化三氟甲基官能團(tuán)C-F鍵活化策略；b)環(huán)酮類化合物擴(kuò)環(huán)氟代修飾研究；c) 生物活性分子的氟代結(jié)構(gòu)修飾。?
? ? ? ? ?該項(xiàng)研究工作得到了國家自然科學(xué)基金NSFC (21502038, 21472033, 21402036), 中國博士后科學(xué)基金 (2016M600478, 2017T100444) 等項(xiàng)目的資助。
? ?通過C-F鍵活化/官能團(tuán)化來改造修飾藥物分子，已經(jīng)成為藥物合成中的重要手段。但由于C-F鍵極高的鍵能，以及三氟甲基基團(tuán)中三個(gè)氟原子的空間位阻，其官能團(tuán)轉(zhuǎn)化化學(xué)研究進(jìn)展緩慢，一直是有機(jī)化學(xué)研究中的重要挑戰(zhàn)。針對這一難題，該團(tuán)隊(duì)利用β-F消除和氧化加成相結(jié)合的策略，通過優(yōu)化催化體系，以易于制備的a-三氟甲基酮和廣譜的芳基硼酸為原料，實(shí)現(xiàn)了三氟甲基官能團(tuán)高選擇性的活化，為高Z式選擇性合成單氟代-α,β-不飽和酮提供了有效方法。該反應(yīng)提供了鈀催化的sp3雜化碳原子上CF3基團(tuán)C-F鍵活化的罕見實(shí)例。DFT計(jì)算和實(shí)驗(yàn)測試表明，C-F鍵活化是經(jīng)過串聯(lián)的β-F消除以及C-F鍵對鈀催化劑的氧化加成機(jī)理得以順利進(jìn)行。這種合成策略已經(jīng)被成功應(yīng)用在生物活性分子的后期結(jié)構(gòu)修飾，得到一系列的含氟藥物中間體。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? ? ? 圖1. a)鈀催化三氟甲基官能團(tuán)C-F鍵活化策略；b)環(huán)酮類化合物擴(kuò)環(huán)氟代修飾研究；c) 生物活性分子的氟代結(jié)構(gòu)修飾。?
? ? ? ? ?該項(xiàng)研究工作得到了國家自然科學(xué)基金NSFC (21502038, 21472033, 21402036), 中國博士后科學(xué)基金 (2016M600478, 2017T100444) 等項(xiàng)目的資助。
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