淀粉肽背景：β淀粉樣蛋白（Aβ或Abeta）是從淀粉樣前體蛋白加工而成的含有36–43個(gè)氨基酸的多肽。Aβ是與阿爾茲海默病相關(guān)的淀粉樣蛋白斑的成分。已有證據(jù)表明，Aβ是一個(gè)多功能肽，具有顯著的非病理性活性。Aβ是阿爾茲海默病患者腦中發(fā)現(xiàn)的沉積物的主要成分。在散發(fā)性阿爾茲海默病患者的腦中，Aβ的水平升高，造成腦血管病變和神經(jīng)毒性。Aβ蛋白是由β和γ分泌酶的連續(xù)作用而產(chǎn)生的。γ分泌酶產(chǎn)生Aβ肽的C末端，在APP的轉(zhuǎn)膜結(jié)構(gòu)域切割，可以產(chǎn)生許多36-43個(gè)氨基酸殘基長(zhǎng)度的異構(gòu)體，最常見(jiàn)的異構(gòu)體是Aβ40和Aβ42。更長(zhǎng)形式的Aβ在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中切割產(chǎn)生，而更短形式的Aβ在反面高爾基網(wǎng)中產(chǎn)生。

structure of Amyloid β-Peptide (1-40) (human)

淀粉樣蛋白肽的 定義淀粉樣蛋白 是絲狀蛋白質(zhì)沉積物，大小從納米到微米不等，并且由肽β鏈的平行或反平行排列形成的聚集的肽β折疊構(gòu)成。

結(jié)構(gòu)特征：使用固態(tài)NMR（SSNMR），與計(jì)算能量最小化過(guò)程結(jié)合，Tycko和合作者已經(jīng)提出從淀粉狀蛋白肽SS（Aß1-40）的40個(gè)殘基的形式形成的淀粉樣蛋白原纖維的結(jié)構(gòu)在pH 7.4和24 o C在靜止條件下。在這種結(jié)構(gòu)中，每個(gè)Aß1-40分子在原纖維的核心區(qū)域貢獻(xiàn)一對(duì)ß鏈，大約跨越殘基12-24和30-40。這些由回路25-29連接的鏈不是同一張ß-sheet的一部分，但參與同一原絲內(nèi)兩個(gè)不同的ß-sheets的形成。不同的Aß分子2、3至少?gòu)牡?到39位殘基以平行排列和對(duì)齊的方式相互堆疊。通過(guò)調(diào)用其他實(shí)驗(yàn)約束，例如使用透射電子顯微鏡（TEM）觀(guān)察到的原絲直徑和單位質(zhì)量通過(guò)掃描透射電子顯微鏡（STEM）1、2測(cè)得的長(zhǎng)度表明，單個(gè)原絲是由四個(gè)ß片組成的，它們之間的距離約為10Å。

作用模式：阿爾茨海默氏病（AD）是淀粉樣蛋白絲狀沉積物的結(jié)果，淀粉狀蛋白沉積物在分子水平上定義該疾病，發(fā)生在神經(jīng)周膜，軸突，樹(shù)突和神經(jīng)元末端，如神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT），在細(xì)胞外神經(jīng)纖維中淀粉樣斑塊（APC），以及周?chē)难芊Q(chēng)為淀粉樣嗜血性血管?。ˋCA）。淀粉樣蛋白沉積物顯然發(fā)生在發(fā)展NFT的神經(jīng)元末端區(qū)域。已經(jīng)表明，APC和ACA的主要成分已被證明是4.5kDa的淀粉樣蛋白，最初被稱(chēng)為“β-蛋白”或“淀粉樣蛋白A4”，我們現(xiàn)在將其稱(chēng)為“βA4”。

功能：鈣失調(diào)和膜破壞是可溶性淀粉樣蛋白低聚物普遍存在的神經(jīng)毒性機(jī)制：進(jìn)行了一項(xiàng)研究，以研究Ca 2+信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能參與淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，疾病相關(guān)淀粉樣蛋白（β，病毒，胰島淀粉樣蛋白）的均質(zhì)制劑制備了處于各種聚集狀態(tài)的多肽，聚谷氨酰胺和溶菌酶），并測(cè)試了它們對(duì)加載fluo-3的SH-SY5Y細(xì)胞的作用。寡聚形式的所有淀粉樣蛋白的應(yīng)用（0.6-6 µg / ml）迅速（約5 s）使細(xì)胞內(nèi)Ca 2+升高，而等量的單體和原纖維則沒(méi)有。細(xì)胞內(nèi)Ca 2+耗盡后，Abeta42低聚物引起的Ca 2+信號(hào)持續(xù)存在店，和小信號(hào)仍留在鈣2 + -游離介質(zhì)，指示從細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)Ca貢獻(xiàn)2+源。膜對(duì)Ca 2+的滲透性增加不能歸因于內(nèi)源性Ca 2+通道的活化，因?yàn)榉磻?yīng)不受強(qiáng)力的Ca 2 +-通道阻滯劑鈷的影響。取而代之的是，觀(guān)察到Abeta42和其他低聚物引起陰離子熒光染料的快速細(xì)胞泄漏，這表明膜通透性普遍提高。導(dǎo)致的離子和分子通量失調(diào)可能為許多淀粉樣變性疾病中Ca 2+失調(diào)提供了由低聚物介導(dǎo)的毒性的常見(jiàn)機(jī)制。離子起著至關(guān)重要的作用，因?yàn)樗鼈兊目缒舛忍荻群軓?qiáng)，并且參與了細(xì)胞功能障礙和死亡。

2型糖尿病中的胰島淀粉樣蛋白和毒性低聚物假說(shuō)： 2型糖尿病（T2DM）的特征是胰島素抵抗，胰島素分泌缺陷，β細(xì)胞量減少，β細(xì)胞凋亡增加和胰島淀粉樣蛋白。胰島淀粉樣蛋白源自胰島淀粉樣蛋白多肽（IAPP，胰島淀粉樣多肽），該蛋白是通過(guò)胰β細(xì)胞與胰島素共表達(dá)和共分泌的蛋白。與其他淀粉樣蛋白一樣，IAPP具有形成膜滲透性毒性低聚物的傾向。越來(lái)越多的證據(jù)表明，這些有毒的寡聚體而不是這些蛋白質(zhì)的細(xì)胞外淀粉樣蛋白形式，是導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病中神經(jīng)元丟失的原因。有人提出，胞內(nèi)IAPP寡聚物的形成可能會(huì)導(dǎo)致T2DM 6中的β細(xì)胞丟失。

This branched dipeptide was detected in the urine of patients with phenylketonuria and later on in the urine of healthy individuals. γ-Glu-Phe and other branched dipeptides have been isolated from hard cheese, where they contribute to the typical flavor of this dairy product.