在過去幾年中，出現(xiàn)了通過位點選擇性修飾使肽和蛋白質(zhì)功能化的手段。雖然這些方法中的大多數(shù)利用雜原子的固有親核性或脫氫丙氨酸的共軛加成，但極性逆轉(zhuǎn)尚未得到廣泛的研究。

近期，美國科羅拉多大學化學系一研究團隊就介紹了能夠參與多種C-C, C-S和C-Se成鍵反應的氨基碳酸鹽的AlaM umpolung試劑。為了證明這種強大的方法，該研究團隊優(yōu)化了分子間和分子內(nèi)的交叉偶聯(lián)，并將這些方案應用于寡肽底物。同時，該項研究強調(diào)，AlaM試劑與水條件兼容，并在室溫下操作，不影響化學選擇性和產(chǎn)率。

此項研究以“Organometallic AlaM reagents for umpolung peptide diversification”為題發(fā)布在Chem Catalysis。該篇綜述描述了一個從已知的肽功能化策略出發(fā)的概念，并為將來獲得具有新拓撲的肽基結(jié)構(gòu)的工作奠定了基礎(chǔ)。

一直以來，蛋白質(zhì)和肽的位點和化學選擇性修飾被認為是探索結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系和獲得新治療線索的重要工具。

在過去的十年中，利用雜原子偶聯(lián)半胱氨酸/硒代半胱氨酸、絲氨酸、賴氨酸、或蛋氨酸，色氨酸、組氨酸或苯丙氨酸中芳香環(huán)的位點特異性C-H功能化、自由基功能化、以及天冬氨酸和谷氨酸中C末端氨基酸或側(cè)鏈功能的脫羧偶聯(lián)等方面取得了重大進展。

在該項研究開始時，研究人員研究了合成Ala M氨基酸的方案。接下來，研究人員將Ala M交叉偶聯(lián)方案應用于肽與小生物活性分子的偶聯(lián)。該研究的靈感來自于先前關(guān)于將細胞毒性有效載荷直接連接到抗體以及用低分子量鐵螯合劑修飾環(huán)肽的工作，這些工作僅舉例說明了通過位點選擇性修飾克服目標選擇性和細胞滲透性差的選定策略。

在研究中評估了該方法在丙氨酸?；械耐ㄓ眯?，在 β-亞甲基位置引入了羰基官能團。除了將Ala M直接轉(zhuǎn)化為天冬氨酸和天冬酰胺外，β-氨基酸酮代表了一類重要的生物活性肽。在方法開發(fā)過程中，研究轉(zhuǎn)向了產(chǎn)生(硒)半胱氨酸修飾肽的反應。半胱氨酸芳基化作為進行位點選擇性綴合補充硫醇烷基化或邁克爾加成的一種手段受到了相當多的關(guān)注。

作為分子間轉(zhuǎn)化的補充，對Ala Sn與適當功能化的親電試劑進行環(huán)化的可能性很感興趣。由于環(huán)肽能夠與廣泛的靶分子結(jié)合并具有蛋白水解穩(wěn)定性，因此它們是候選藥物開發(fā)的有前途的支架，因此對肽環(huán)化合成方法的研究集中在側(cè)鏈環(huán)化，以及最近的生物合成工程。為了進一步證明所有偶聯(lián)方法在相關(guān)肽實例中的實用性，通過自動化固相支持肽合成組裝了一個位置突變?yōu)?D- Ala Sn 的短桿菌肽 S 寡肽30。

應用于生物分子功能化的極性反轉(zhuǎn)為獲得新的反應性和探索新的化學空間提供了前所未有的機會。在這里，我們證明了穩(wěn)定的親核試劑安裝在Ala M的 β 碳上可以作為一個有效的合成發(fā)散合成修飾肽。該策略利用嵌入肽鏈中的初級carbastannatranes的金屬轉(zhuǎn)移，即使在環(huán)境條件和水溶液中，該肽鏈也可以與基于芳基、?；土?qū)僭氐挠H電試劑偶聯(lián)。當我們在幾種高價值結(jié)構(gòu)的合成中展示這些反應時，后期功能化和環(huán)化反應因其簡化新生物材料、治療劑和探針的發(fā)現(xiàn)的潛力而脫穎而出。可以想象的是，所提出的方法集合可以與新出現(xiàn)的肽操縱技術(shù)相結(jié)合，如編碼文庫和直接生物偶聯(lián)。

參考文獻：Feng Zhu，Wyatt C. Powell，Ruiheng Jing，Maciej A. Walczak，Organometallic AlaM reagents for umpolung peptide diversification，June 28, 2021.